Уиппла болезнь

В мире существует огромное количество кишечных инфекций. Одни очень распространены, а другие — представляют собой редкие патологии, поражающие не только органы пищеварительной системы. Таковой является болезнь Уиппла или липофагический кишечный гранулематоз. Рассмотрим, каковы ее основные симптомы и лечение, выясним, положена ли группа инвалидности страдающим тяжелой формой недуга.

Общие сведения

Болезнь Уиппла представляет собой патологию тонкого кишечника, имеющую инфекционный генез. Она имеет системный характер, так как в ходе своего развития процесс затрагивает другие системы (лимфатическую, дыхательную, нервную, сердечно-сосудистую).

Свое название болезнь получила по имени патологоанатома Джорджа Уиппла, впервые описавшего ее. В 1907 году доктор делал вскрытие умершего пациента, в течение 5 лет страдавшего от неизвестной патологии. У больного наблюдалась прогрессирующая лихорадка, тяжелый артрит, упорный кашель, расстройство пищеварения, закончившееся крайним истощением.

Доктор отметил отложения жировой ткани на стенках тонкого кишечника, увеличение брюшных лимфатических узлов. В результате было сделано предположение о том, что больной страдал липодистрофией кишечника инфекционной природы.

Все дальнейшее время последователями врача велась работа по выявлению возбудителя болезни Уиппла. Результатов удалось достичь только в 1992 году. Оказалось, что подобные симптомы вызывает одноклеточный микроорганизм из семейства актиномицетов, имеющий трехуровневую оболочку и сочетающий в себе свойства бактерий и плесневых грибков. Он получил название Tropheryma whippelii («Tropheryma» в переводе означает — блокирующий питание). Исследователи доказали, что симптомы болезни Уиппла вызывают не все штаммы бактерии, а только некоторые из них.

Ранее неизвестная болезнь описана американским врачом патологоанатомом Д. Уипплом в 1907 г. Находки оказались настолько редкими, что только к 1988 г. накопили данные о 1000 пациентах.

Болезнь Уиппла 100 лет назад диагностировалась только при секционном исследовании. И сейчас остаются сложности, связанные с разнообразной симптоматикой и течением. Чаще патология сопровождается кишечной диспепсией, поносами, значительной потерей веса, анемией.

До настоящего времени выявить причину заболевания не удалось. Первый автор исследований предложил название «интестинальная липодистрофия», поскольку во всех случаях обнаруживали типичную гистологическую картину: увеличенные лимфоузлы кишечника, отложение жиров, воспалительный процесс в серозных оболочках внутренних органов.

Современные ученые установили связь с изменением клеточного иммунитета. Имеется факт, что к болезни Уиппла склонны белокожие люди в возрасте 30–60 лет, но описаны случаи заболевания трехлетних детей. Некоторые авторы считают, что мужчины болеют чаще.

Что известно о причинах болезни?

Изучение единичных случаев болезни позволило сделать вывод об основной роли инфекции. Вероятно, происходит заражение бактерией, близкой по типу к актиномицетам (назвали Tropheryma whippelii).

Первоначальное предположение строилось на основании находок в биоптатах лимфоузлов макрофагов с остатками бактерий. Затем подтверждение получено с помощью полимеразной цепной реакции. Удалось выделить и культивировать бактерию на среде из клеток-фагоцитов человека.


Tropheryma whippelii покрыта тремя слоями оболочки, содержит единственную хромосому, может образовывать патогенные и непатогенные штаммы

Каким образом микроорганизм попадает к человеку неясно. Передачи близким контактам не происходит. Поэтому возникло подозрение, что для заражения нужны дополнительные факторы. Единого мнения об участии клеточного иммунитета в болезни Уиппла нет, проблему продолжают изучать. Исследователи обращают внимание на изменение в соотношении типов Т-лимфоцитов, неясную потерю способности макрофагов кишечника уничтожать бактерии.

На соучастии аутоиммунного механизма указывает на связь заболевания с антигеном гистосовместимости HLA B27.

Что показывает гистология?

Гистологическое исследование позволяет установить характерное повреждение слизистой оболочки кишечника в собственном слое. Оно заключается в укорочении и утолщении ворсинок в тонкой кишке, изменении их формы, инфильтрации слизистой оболочки макрофагами крупных размеров.

В цитоплазме макрофагов при болезни обнаружено значительное количество гранул из гликопротеинов, имеющих родство к определенной окраске (названы PAS-пoзитивными). Вид клеток описывают как «пенистый». Этот признак считается главным (патогномоничным) в диагностике.

Другие клеточные элементы кишечника по виду неизменены, но значительно уменьшены в количестве, поскольку их замещают макрофаги. Стенка кишки наполнена широкими капиллярами и лимфатическими протоками с жировыми включениями.

С внешней стороны клеток также наблюдаются скопления жиров. Поверхностный слой эпителия кишечника может иметь участки с неспецифическими изменениями, но практически не поражается.

Электронная микроскопия позволила выявить при болезни Уиппла в собственном слое кишечника бациллоподобные тела. Они наиболее сконцентрированы в зонах вокруг сосудов. Также их находят в макрофагах, редко — в лейкоцитах, плазматических и эндотелиальных клетках.

Этиология

Уиппл описал характерные изменения в лимфатических узлах и стенке кишечника и выделил болезнь как отдельную нозологическую единицу, но однозначно доказать ее бактериальную этиологию он не мог, хотя и указал на наличие в тканях тонкого кишечника схожих со спирохетами микроорганизмов. Уиппл ошибочно счел, что причина заболевания – нарушение метаболизма липидов.

В 1949 году при биопсии лимфатических узлов были выявлены так называемые PAS-позитивные макрофаги, включения в пенистой цитоплазме которых сходны с продуктами распада бактериальных клеток. Бактериальную природу болезни подтверждали также благоприятные результаты массивной антибактериальной терапии. Несколько исследователей обнаруживали палочкообразные бактериальные включения в макрофагах, но не могли их верифицировать.

Возбудитель был определен значительно позже, в самом конце XX века, с помощью полимеразно-цепной реакции. Им оказалась грамположительная бактерия, родственная одному из семейств актиномицетов. Ее назвали Tropheryma whipplei (T. whipplei или TW), что происходит от греч. слов trophe – питание, eryma – барьер.

Tropheryma whipplei имеет продолговатую форму и 3х-слойную клеточную стенку, размером она примерно 0,2х2,0 мкм (иногда до 3,0 мкм). Небольшой геном этой бактерии расположен в единственной кольцевой хромосоме, а ее поверхностные антигены сходны с тканевыми антигенами человека и потому не провоцируют выраженную иммунную реакцию. Это является важным моментом патогенеза заболевания.


Эпидемиология

Tropheryma whipplei – повсеместно встречающаяся бактерия, но все же наибольшее число заболевших принадлежит к населению Северной Америки и Центральной Европы. При этом патогенными для человека являются лишь некоторые штаммы, да их попадание в организм далеко не всегда приводит к развитию заболевания. Tropheryma whipplei нередко высевается из фекалий абсолютно здоровых людей.

Распространенность болезни Уиппла составляет примерно 0,5–1 случай на 1 млн населения. В настоящий момент в мире официально зарегистрировано (и подтверждено) всего около 1000 эпизодов. 80% заболевших были мужчинами 40-50 лет. В то же время предполагают, что в популяции существует определенное количество здоровых носителей, причем многие из них, скорее всего, были инфицированы еще в детском возрасте. Но нормальная иммунная реакция «хозяин-инфекция» в их организмах не дает возбудителю возможности для активного размножения и распространения.


Причины развития

В большинстве случаев проникновение возбудителя болезни Уиппла в организм происходит в детском возрасте (фекально-оральным путем), после чего человек на долгие годы становится носителем инфекции. Значительное снижение иммунитета дает толчок к развитию хронической формы заболевания и его активному прогрессированию.

Исследования показали, что Троферима Уиппла может выявляться и в биологических жидкостях здоровых людей, не вызывая ухудшения самочувствия. Необходимыми условиями появления первых симптомов болезни Уиппла является наличие одного или нескольких предрасполагающих факторов:

  • нарушение иммунной защиты;
  • хронические болезни желудочно-кишечного тракта;
  • несбалансированный рацион питания;
  • болезни желез внутренней секреции (чаще всего надпочечников).
  • тяжелые гельминтозы.

Патогенез болезни Уиппла тесно связан с причинами ее развития, а также с биохимическими и физиологическими особенностями организма. Бактерия поражает макрофаги – клетки, которые наряду с лимфоцитами и плазмоцитами обеспечивают защиту от проникновения чужеродных частиц. В условиях пониженного иммунитета (нарушения клеточного иммунного ответа) макрофаги теряют возможность лизиса (уничтожения болезнетворных микроорганизмов).

Так бактерия Троферима Уиппла получает возможность укрепиться в иммунных клетках и начать свое размножение, постепенно меняя их структуру. Зараженные макрофаги образуют инфильтраты (скопления) на слизистой тонкого кишечника, ухудшая способность органа усваивать питательные вещества. Болезнь нарушает обменные процессы, отчего в кишечнике образуются значительные жировые отложения (липодистрофия). Постепенно замедляется процесс усваивания необходимых организму питательных веществ – белков, витаминов, минеральных элементов.

Дальнейшее распространение инфекции происходит лимфогенным путем. С током лимфы возбудитель разносится по всему организму, провоцируя появление новых симптомов болезни. В первую очередь поражаются внутрибрюшные лимфатические узлы. В дальнейшем патологические очаги возникают в синовиальных оболочках суставов, что становится причиной развития артритов. Зараженные макрофаги оседают на внутренней поверхности сердечных клапанов, глазных яблоках, слизистых бронхов и легких, структурах головного мозга. Заболевание приобретает признаки системной патологии.

С какими заболеваниями проводится дифференциальная диагностика?

Такие мало специфические симптомы, как потеря веса, диарея, слабость, увеличение лимфоузлов вызывает необходимость дифференциальной диагностики болезни Уиппла со следующими заболеваниями:

  • лимфоаденопатиями разной этиологии;
  • раковой опухолью;
  • болезнью Крона;
  • неспецифическим язвенным колитом;
  • синдромом Золлингера-Эллисона;
  • хроническим энтероколитом;
  • спру;
  • болезнью Аддисона.

Симптоматика

Липофагический кишечный гранулематоз имеет несколько стадий развития, последовательно переходящих одна в другую. Они отличаются областью поражения, основными симптомами, свидетельствующими о прогрессировании болезни и постепенном ухудшении самочувствия.

Внекишечная стадия

Первая стадия болезни Уиппла в большинстве случаев сопровождается резким подъемом температуры. Она характеризуется поражением крупных суставов и лимфатических узлов, что является причиной развития блуждающих полиартритов. Кратковременные периоды обострений болезни сменяются ремиссиями. Пациента мучают приступообразные боли, сопровождающие воспаления суставных сумок.

Кишечная стадия

Вторая стадия болезни Уиппла развивается постепенно и характеризуется нарушением процесса пищеварения. Больной испытывает схваткообразные боли после еды, тошноту. Формируется синдром раздраженного кишечника с диареей, частыми позывами к дефекации, отвращением к еде. Отсутствие аппетита ведет к тяжелому истощению.

На этой стадии происходят изменения стенки кишечника. Она уплотняется и растягивается. Столбчатые эпителиоциты (кишечные ворсинки) меняют свою форму, становятся значительно толще и короче. Тем самым существенно ухудшается качество переваривания пищи.

Системные поражения

Третья стадия болезни Уиппла характеризуется множественными проявлениями. Присоединяются неврологические симптомы (нарушения координации, потеря чувствительности конечностей), развивается глухота, ухудшается зрение. В дальнейшем в процесс вовлекаются бронхи и легкие, вследствие чего развивается сухой кашель, болезненная одышка. Со стороны сердечно-сосудистой системы характерны воспаления околосердечной сумки (перикардит).

Эта стадия заболевания опасна неврологическими осложнениями. Дальнейшее вовлечение в процесс мозговых структур вызывает клинические признаки деменции. Пациент жалуется на плохую память, может страдать речевая функция. Начинаются нарушения сна. Возможно развитие судорожных состояний, параличей.

Симптомы

Начальный этап заболевания сопровождается повышением температуры до 38°С (в отдельных случаях и выше), ознобом и болью в мышцах, увеличением лимфоузлов и покраснением кожи в области воспаленных суставов.

Артралгия или полиартралгия у 48% пациентов при болезни Уиппла предшествует появлению других симптомов. Боли в суставах отличаются мигрирующим характером.

Поражение ЖКТ проявляется наличием:

  • Диареи, которая наблюдается у 75% больных. Стул зловонный, светлый и обильный, может быть пенистым или мазевидным.
  • Стеатореи, которая присутствует у 13% больных.
  • Метеоризма, наблюдающегося в 8% случаев.
  • Приступообразных болей в животе преимущественно после еды (у 50% больных).
  • Прогрессирующей потери массы тела у 80-100% больных.

Поскольку при болезни Уиппла развивается синдром мальабсорбции, у больных также наблюдаются:

  • признаки гингивита, глоссита (у 20 %) и хейлита;
  • симптомы Хвостека и Труссо;
  • ночная слепота.

Спустя 1-2 года после начала диареи у 25 % больных возникают отеки.

Кожа у пациентов сухая, с диффузной гиперпигментацией. Ногти становятся ломкими, а волосы выпадают.

У половины больных в связи с рецидивирующим трахеобронхитом и плевритом появляется непродуктивный кашель.

В 30–55% случаев у пациентов развивается эндокардит.

Неврологическая симптоматика в большинстве случаев развивается спустя несколько лет после начала заболевания и может проявляться в виде:

Симптомы поражения гипоталамической области (снижение либидо, булимия и др.) наблюдаются у 30% больных, а у 50% присутствуют психические расстройства (тревожность, депрессия, психозы).

Наблюдаются также поражения глаз — односторонний птоз (23%), анизокория (18%), увеиты, ретиниты, иридоциклиты.

Формы

В зависимости от периода заболевания, выделяют:

  • I стадию, при которой наблюдаются внекишечные проявления (температура повышается в большинстве случаев до 37,5-38,5° С, поражаются суставы и лимфатические узлы);
  • II стадию, при которой проявляется выраженная дисфункция кишечника (нарушается пищеварение, начинается дефицит витаминов и быстро снижается масса тела);
  • III стадию, которая сопровождается поражением нервной и сердечно-сосудистой системы и явлениями полисерозита.

Диагностика болезни Уиппла

Установить заболевание сложно, часто это происходит после многочисленных исследований и безуспешного лечения по поводу других патологий.

Диагностика болезни Уиппла включает:

  • сбор анамнеза;
  • медицинский осмотр;
  • лабораторную диагностику;
  • инструментальную диагностику – эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта и энтероскопия.

Подозрение на Болезнь Уиппла возникает при наличии:

  • периодического повышения температуры, озноба, потливости по ночам;
  • болях в животе, стеаторей, диареи;
  • болях в суставах (мигрирующая полиартралгия);
  • симптомах поражения гипоталамо-гипофизарной области (нарушении либидо, полидипсии, аменореи и др.);
  • лимфаденопатии неясного происхождения;
  • признаках поражения ПНС и ЦНС (миоклонии, деменции, психозов, депрессии);
  • поражении органов зрения (офтальмоплегии).

Для диагностики болезни Уиппла достаточно:

  • выделения возбудителя при гистологическом исследовании образцов, полученных в ходе биопсии кишечника
  • или выделении ДНК Tropheryma whipplei при помощи молекулярной биологии.

ПЦР диагностика болезни Уиппла

Идентификация возбудителя достигается с помощью молекулярного анализа – обнаружения бактериального 16S гена рибосомальной РНК в образцах инфицированных тканей методами ПЦР.

ПЦР диагностика

ПЦР позволяет идентифицировать специфическую 16s рибосому. Частицы РНК Tropheryma whipplei выявляются не только в пораженных тканях, но и «здоровых” без признаков поражения при гистологическом исследовании. Метод наиболее точный и достоверный.

Для оценки состояния внутренних органов, определения стадии заболевания применяются лабораторные и инструментальные методы диагностики.

Лабораторные исследования:

  • клинический анализ крови (анемия, увеличение СОЭ, тромбоцитов, лейкоцитов);
  • биохимический анализ (значительно снижено количество электролитов, альбуминов);
  • коагулограмма;
  • исследование кала (обнаруживается чрезмерное количество жира в кале – 50 г и более).

Инструментальные исследования:

  • УЗИ брюшной полости – обнаруживается гепатомегалия. спленомегалия, увеличенные лимфатические узлы, асцит;
  • эндоскопия кишечника с биопсией для дальнейшего микроскопического исследования;
  • рентген кишечника – стенки тонкой кишки утолщены, обнаруживаются грубый рельеф слизистой и дефекты;
  • МРТ головного мозга, если есть симптомы со стороны ЦНС;
  • КТ или МРТ брюшной полости, грудной клетки;
  • УЗИ сердца, ЭКГ.

Объем исследований зависит от симптомов, жалоб пациента.

Дифференциальный диагноз болезни Уиппла

Дифференцирование включает:

  • воспалительное заболевание кишечника;
  • целиакию;
  • синдром мальабсорбции;
  • инфекционную диарею;
  • брыжеечной лимфаденит;
  • серонегативный полиартрит;
  • ревматизм мягких тканей;
  • эндокардит;
  • васкулит;
  • лимфомы кишечника;
  • цереброваскулярные заболевания;
  • ВИЧ-инфекцию;
  • атипичную микобактериальную инфекцию (Mycobacterium avium complex-инфекция);
  • саркоидоз;
  • ишемию кишечника.

Основные методы обследования

На начальных стадиях диагностировать болезнь Уиппла очень трудно, поскольку во многих случаях она протекает бессимптомно. В большинстве случаев точный диагноз ставится уже тогда, когда ее проявления приняли системный характер.

После сбора анамнеза, для подтверждения инфекционного характера болезни проводят следующие исследования:

  • Общий анализ крови проводится с целью подтверждения изменений, характерных при наличии липодистрофии кишечника (высокое СОЭ, лейкоцитоз, анемия, гипокальцемия).
  • Эзофагогастродуоденоскопия помогает увидеть морфологические изменения слизистой оболочки прямой кишки, вызванные болезнью. Метод позволяет выявить деформацию стенок, наличие воспаления.
  • Рентгенологическая диагностика кишечника подтверждает наличие и характер морфологических изменений.
  • Биопсия верхнего отдела тонкой кишки дает возможность получить представление об особенностях болезни, определяющих ее патогенез (увидеть скопления видоизмененных макрофагов с чужеродными частицами).
  • УЗИ брюшной полости делает видимыми увеличенные забрюшинные лимфатические узлы.
  • Анализ, который носит название «полимеразная цепная реакция» (ПРЦ) позволяет выявить характер патогенной микрофлоры, что необходимо для уточнения предварительного диагноза болезни.

Терапевтические меры

Основное лечение болезни Уиппла, как и любого инфекционного заболевания заключается в применении комплексной антибиотикотерапии. В данном случае наиболее эффективны препараты, хорошо проникающие через гематоэнцефалический барьер (средства тетрациклинового ряда, пенициллины, цефалоспорины, сульфадиметоксины). Лечащий врач осуществляет ряд назначений после того, как будет проведена диагностика. Курс лечения длительный и может составлять от 5 месяцев до 2 лет. После достижения стойкой ремиссии назначается поддерживающая терапия, при которой антибиотик принимается через определенный промежуток времени.

Периодически ход лечения болезни Уиппла контролируется при помощи метода ПРЦ, компьютерной томографии кишечника. Довольно часто после окончания основного курса лечения возникает рецидив. В этом случае возобновляют антибактериальную терапию, продолжая курс в течение 2 лет.

Попутно с основным лечением применяется вспомогательная и симптоматическая терапия. Она включает в себя:

  • Применение глюкокортикостероидов с постепенным снижением дозы помогает облегчить течение болезни, купировать воспалительный процесс.
  • Цитостатические препараты назначают при наличии артритов и полиартритов для того, чтобы устранить симптомы поражения суставов.
  • Искусственные ферменты облегчают переваривание пищи, применяются при наличии тяжелых желудочно-кишечных нарушений.
  • Витаминные комплексы, препараты калия, магния, кальция, общеукрепляющие средства необходимы для восстановления защитных сил организма.

Для пациентов, страдающих болезнью Уиппла, существуют особые рекомендации по ведению здорового образа жизни. Они нуждаются в особом рационе питания, позволяющем свести к минимуму болезненные проявления и добиться длительной и качественной ремиссии.

Избежать обострений поможет высококалорийная диета. Преимущество следует отдавать пище с высоким содержанием белков. Обязательно следует включать нежирные мясо и рыбу, кисломолочные продукты, постные супы, свежие овощи и фрукты, компоты и кисели из лесных ягод. Пищу рекомендуется запекать или готовить на пару, принимать ее следует часто (5-6 раз в день), малыми порциями.

Критерии эффективности

Без необходимой терапии болезнь Уиппла быстро прогрессирует, итог — летальный исход. Применение антибактериальных средств позволяет через месяц добиться устранения болей в суставах, лихорадки. Восстановление нарушений кишечника происходит медленно.

Результативность терапии оценивают не только по клиническим наблюдениям, но и с помощью повторных исследований биоптата слизистой оболочки кишки. Основной признак эффективности — исчезновение макрофагов.


Обычно повторную биопсию проводят спустя годичный срок лечения Некоторые ученые против повторной биопсии. Они аргументируют свое мнение возможностью присутствия макрофагов в течении нескольких лет.

Под влиянием лечения восстанавливается структура ворсинок слизистой оболочки кишечника, из межклеточного пространства исчезают бациллы. В некоторых случаях остаются очаги макрофагов с расширенными сосудами и скоплениями жировых включений.

О полном выздоровлении и победе над болезнью пока речи не идет. Рецидивы могут возникнуть спустя многие годы. Врачи считают, что пациенты с подозрением на болезнь Уиппла должны направляться для лечения и обследования в специализированные центры. Это позволяет быстрее поставить диагноз и добиться максимально возможных результатов терапии.

Профилактика заболевания

Риск инфицирования бактерией Троферима Уиппла помогут снизить профилактические рекомендации. Прежде всего, это мероприятия направленные на поддержание иммунной защиты организма. Очень важно избегать купания в неизвестных водоемах. Вода в них может быть заражена сточными сбросами, а это многократно увеличит возможность инфицирования Троферима Уиппла.

Прогноз

Болезнь Уиппла – тяжелая патология, которая не поддается полному излечению. Грамотно подобранная терапия помогает достичь длительной ремиссии. Прогноз болезни в этом случае благоприятный, хотя риск возникновения рецидивов всегда существует. Пациенты, страдающие рецидивирующей формой патологии, могут получить инвалидность. При частичной потере трудоспособности присваивается вторая группа инвалидности, при которой человек может выбрать специальность с облегченными условиями труда в соответствии с состоянием своего здоровья.

Мне нравитсяНе нравится

Болезнь Уиппла (БУ) – редкое хроническое системное заболевание инфекционной этиологии. Оно было описано в 1907 г. американским патологом Дж. Х. Уипплом (George Hoit Whipple) при секционном наблюдении 36-летнего больного, врача по профессии, страдавшего в течение 5 лет лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующим похудением. При вскрытии выявлены выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов и полисерозит. В кишечнике и лимфоузлах обращали на себя внимание множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Дж. Уиппл рассматривал нарушение метаболизма липидов как наиболее вероятную причину болезни и предложил термин «интестинальная липодистрофия», между тем не исключая и инфекционную этиологию заболевания .
В дальнейшем Дж. Уиппл к данному заболеванию не обращался и занялся разработкой проблем лечения и профилактики пернициозной анемии, за что в 1934 г. получил Нобелевскую премию. Однако его имя до сих пор тесно ассоциируется с описанным им заболеванием – БУ.
Этиология и патогенез
В 1949 г. B. Black-Schaffer показал, что в биоптатах лимфоузлов и тонкого кишечника у пациентов с БУ содержатся PAS (periodic acid Schiff)-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды . Через 3 года появилось первое описание успешного применения хлорамфеникола у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В 1961 г. J. Gardley, T. Hendrix выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии, тем самым подтвердив бактериальную природу заболевания . Но только в работах последних 20 лет с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whipplei (TW, от греч. trophe – питание, eryma – барьер). По своим филогенетическим данным TW принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2х2,0 mм, 3-слойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Предполагается, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя.
TW относится к убиквитарным (повсеместно распространенным) бактериям-комменсалам. Ее выделяют из фекалий здоровых носителей в 1,5–7% случаев, а среди персонала городских очистных сооружений – в 12–25% . По данным популяционного исследования, выполненного в Сенегале, этот показатель составил 31,2% . Частота выявления IgG-антител к TW, определенных методом Western blot, среди взрослых здоровых лиц колеблется от 50 до 70% в зависимости от географического региона .
Первичное инфицирование происходит фекально-оральным путем в раннем детстве и протекает асимптомно или в виде одной из острых форм (рис. 1). При наличии определенного иммунологического дефекта после длительного периода (иногда несколько десятилетий) TW-персистенции развиваются локальные хронические формы или происходит генерализация процесса с классической симптоматикой БУ . Наряду с генерализацией инфекции в патогенезе заболевания большую роль играют иммунологические нарушения, в частности снижение Т-клеточного соотношения СD4/CD8 и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина (ИЛ) -12 и γ-интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Предполагаемый иммунологический дефект имеет высокую специфичность по отношению к TW, т. к. у больных с БУ другие инфекции развиваются не чаще, чем в популяции. Накопление и размножение TW в макрофагах индуцирует апоптоз клеток макроорганизма, что ведет к диссеминации бактерий. Кроме того, процессу репликации способствует повышение содержания ИЛ-16, который вырабатывается макрофагами в ответ на инфекцию и подавляет лизис возбудителя в фагосомах. Выявлена прямая корреляция сывороточного содержания ИЛ-16 с активностью болезни. Блокирование указанного цитокина способствует бактериальному клиренсу .
Таким образом, при сохранной функции фагоцитоза макрофаги теряют способность к лизису TW, а также не отвечают на присутствие микробных антигенов выработкой специфических антител либо данный ответ выражен очень слабо . Последнее, вероятно, связано с гликолизацией антигенных структур возбудителя .
Накапливаются данные, свидетельствующие об определенном значении иммуносупрессии в патогенезе БУ. В частности, описано развитие БУ (включая эндокардит) у пациентов, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) по поводу спондилоартропатий и атипично протекавшего ревматоидного артрита .
Эпидемиология
БУ относится к редким заболеваниям с предполагаемой частотой 0,5–1 случай на 1 млн населения. Мужчины поражаются почти в 8 раз чаще женщин, преимущественно в возрасте 40–49 лет . Наиболее часто заболевают представители белой расы – жители Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Среди заболевших преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры. Имеются сообщения о семейных случаях БУ .
Клиническая картина
Мультисистемность поражения при БУ обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической симптоматики.
Суставной синдром при БУ – наиболее ранний и очень часто (75%) единственный признак, предшествующий развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 года. Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом как «приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 ч. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 р./нед., в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 ч, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже – только болезненными» . Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже – моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Чаще поражаются коленные (50–62%), лучезапястные и голеностопные (40–45%) суставы. Как правило, артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется (табл. 1). Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофической остеоартропатии. Спондилоартропатии, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Возможно развитие одно- или двустороннего сакроилеита с дальнейшим анкилозированием крестцово-подвздошных сочленений. Имеются описания развития дерматомиозита и иных миопатий.
В развернутой стадии заболевания примерно в 50% случаев наблюдаются лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечаются сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела (но не на слизистых!), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, алопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).
Желудочно-кишечные расстройства являются классическими признаками заболевания. У 60–85% больных наблюдаются диарея (чаще – стеаторея), сопровождающаяся болью в животе (60–81%), синдром мальабсорбции и прогрессирующая потеря массы тела (79–93%). Это приводит к полигиповитаминозу и разнообразным нарушениям водно-электролитного обмена.
Поражение органов дыхания (плевральный выпот, пневмонит, гранулематозная медиастинальная лимфаденопатия) отмечается в 30–40% случаев.
У 30–55% больных наблюдаются клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Поражается любая из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. По данным германских исследователей, TW как причина эндокардита по частоте (6,3%) занимала 4-е место после наиболее широко распространенных возбудителей этой болезни: стрептококков, стафилококков и энтерококков (36,5, 36,5 и 11,8% соответственно) . Выявлен ряд особенностей, присущих TW-эндокардиту, по сравнению с таковыми, вызванными другими возбудителями: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца (69%), нормальная температура тела (61–75%), отрицательная гемокультура (100%), позитивные данные Эхо-КГ отмечаются только в 75–79% случаев . Описано более 20 случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики . Нередко развиваются гипотензия, артериальные эмболии различной локализации и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность.
Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы: деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25–50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia) наблюдается у 20% больных с вовлечением ЦНС и, несмотря на относительную редкость, рассматривается как патогномоничное для БУ .
Имеется ряд сообщений об изолированном поражении ЦНС без каких-либо экстракраниальных или системных проявлений БУ. В подобных случаях с целью получения образца для последующей ПЦР и, соответственно, верификации диагноза и выработки тактики лечения приходится прибегать к стереотаксической биопсии головного мозга .
Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречаются диффузный хориоретинит, глаукома, кератит.
В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология со стороны мочевыделительной и эндокринной систем встречается крайне редко.
Принимая во внимание возможность изолированного поражения органов или систем (артрит, эндокардит, патология ЦНС и т. д.) без «классических» проявлений БУ, предлагается рассматривать указанные клинические ситуации как отдельные формы хронической TW-инфекции, как упоминалось выше (рис. 1) .
Диагностика
С учетом полиморфизма клинических проявлений диагностика БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений .
В таблице 2 представлен перечень клинических ситуаций, при которых показано дополнительное обследование для верификации (или исключения) диагноза БУ .
Какие-либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышены СОЭ, число лейкоцитов и тромбоцитов, уровень СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.
Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной (ДПК) кишок нелеченных больных с БУ, наблюдаются булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. PAS-позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.
Считают, что PAS-позитивное вещество – это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом Mycobacterium avium-intracellulare (у ВИЧ-инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS-реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально-диагностическое значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретенными лимфангиэктазиями.
Электронная микроскопия позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.
Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части ДПК) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР-диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S- и 23S-РНК), и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности (секвенирование) амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать TW. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой ДПК, лимфоузлов, сердечных клапанов (удаленных во время кардиохирургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определенная вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований.
Весьма перспективным представляется использование в диагностике БУ метода флуоресцентной гибридизации in situ, позволяющего дифференцировать активную инфекцию от TW-носительства. Однако в настоящее время выполнение данного исследования доступно только в высокоспециализированных лабораториях .
Дифференциальную диагностику БУ проводят с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику (табл. 3). Необходимо заметить, что БУ обязательно должна быть включена в алгоритм диагностического поиска при лихорадке неясного генеза.
Лечение
В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Поиски оптимальных схем антибактериальной терапии продолжаются до сегодняшнего дня. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием TW, служат труднопреодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований.
До 1980-х гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся в течение 2 нед., с последующим длительным приемом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко-тримоксазола – комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4-х небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных, пролеченных ко-тримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2% соответственно .
По мнению ряда авторов, лечение следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость, с последующим длительным (1–2 года) поддерживающим лечением ко-тримоксазолом. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности TW к ко-тримоксазолу. Последнее объясняют мутациями бактериального гена, кодирующего выработку синтетазы, являющейся основной мишенью для сульфаметоксазола . В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохином. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путем увеличения pH в фаголизосомах макрофагов . При наличии неврологической симптоматики к указанной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в высоких дозах. Схема лечения БУ представлена в таблице 4.
Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1 нед. лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 мес. В эти сроки отмечаются явное улучшение общего самочувствия, прибавка в весе. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.
Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикоидов (преднизолон 30–40 мг/сут с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).
При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т. д.).
Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение γ-интерферона.
На фоне проводимой (и первоначально эффективной) антибактериальной терапии в 10% случаев наблюдается развитие синдрома иммунной реконституции. Он более характерен для больных, у которых в качестве первоначальных диагнозов фигурировали анкилозирующий спондилит или ревматоидный артрит, в связи с чем этим пациентам назначали активное иммуносупрессивное лечение, в т. ч. глюкокортикоиды, цитостатики и ингибиторы ФНО-α. Основные проявления данного синдрома включают лихорадку, артрит, плеврит, нодозную эритему, воспалительную орбитопатию, перфорацию кишечника и гипоталамический синдром. В подобных ситуациях после исключения других системных инфекций рекомендуют назначение преднизолона в суточной дозе 1,5 мг/кг массы тела .
Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов (8–35%) терапия аналогична вышеуказанной.
Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во время рецидивов, как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии. Вероятность развития рецидивов существует даже при верифицированной эрадикации возбудителя, достигнутой в результате адекватной терапии первого эпизода болезни, что свидетельствует о стойко высокой восприимчивости этих пациентов к системной TW-инфекции. Данное обстоятельство поднимает вопросы пожизненной профилактики БУ с применением доксициклина .
Таким образом, БУ представляет собой мультисистемное заболевание с верифицированным инфекционным этиологическим агентом. Обладая широким спектром клинических проявлений, БУ может встретиться в практике врача любой специальности, в т. ч. ревматолога. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование диагностических подходов и разработку тактики лечения этого коварного заболевания.



Литература
1. Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues // John Hopkins Hospital Bulletin. 1907. Vol. 18. Р. 382–391.
2. Black-Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1949. Vol. 72. Р. 225–227.
3. Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in Whipple’s disease: demonstration of «bacillary bones” in the intestine. Bull // Johns Hopkins Hosp. 1961. Vol. 10. Р. 80–98.
4. Wilson K.H., Blitchington R., Frothingham R., Wilson J.A. Phylogeny of the Whipple’s disease – associated bacterium // Lancet. 1991. Vol. 338. Р. 474–475.
5. Relman D.A., Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of the Whipple’s disease // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. Р. 293–301.
6. Raoult D., Birg M.L., La Scola B., Fournier P.E., Enea M., Lepidi H., Roux V., Piette J.C., Vandenesch F., Vital-Durand D., Marrie T.J. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. Р. 620–625.
7. Fenollar F., Puéchal X., Raoult D. Whipple’s disease // N Engl J Med. 2007. Vol. 356 (1). Р. 55–66.
8. Schöniger-Hekele M., Petermann D., Weber B., Müller C. Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers // Appl Environ Microbiol. 2007. Vol. 73 (6). Р. 2033–2035.
9. Fenollar F., Trani M., Davoust B., Salle B., Birg M.L., Rolain J.M., Raoult D. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates // J Infect Dis. 2008. Vol. 197 (6). Р. 880–887.
10. Keita A.K., Bassene H., Tall A., Sokhna C., Ratmanov P., Trape J.F., Raoult D., Fenollar F. Tropheryma whipplei: a common bacterium in rural Senegal // PLoS Negl Trop Dis. 2011. Vol. 5 (12). Р. 1403.
11. Fenollar F., Keita A.K., Buffet S., Raoult D. Intrafamilial circulation of Tropheryma whipplei, France // Emerg Infect Dis. 2012. Vol. 18 (6). Р. 949–955.
12. Fenollar F., Amphoux B., Raoult D. A paradoxical Tropheryma whipplei western blot differentiates patients with whipple disease from asymptomatic carriers // Clin Infect Dis. Vol. 49 (5). Р. 717–723.
13. Fenollar F., Lagier J.C., Raoult D. Tropheryma whipplei and Whipple’s disease // J Infect. 2014. Vol. 69 (2). Р. 103–112.
14. Moos V., Schneider T. Changing paradigms in Whipple’s disease and infection with Tropheryma whipplei // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011. Vol. 30 (10). Р. 1151–1158.
15. Puéchal X. Whipple’s disease // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72 (6). Р. 797–803.
16. Bonhomme C.J., Renesto P., Desnues B., Ghigo E., Lepidi H., Fourquet P., Fenollar F., Henrissat B., Mege J.L., Raoult D. Tropheryma whipplei glycosylation in the pathophysiologic profile of Whipple’s disease // J Infect Dis. 2009. Vol. 199 (7). Р. 1043–1052.
17. Sparsa L., Fenollar F., Gossec L., Leone J., Pennaforte J.L., Dougados M., Roux C. // Rev Med Interne. 2013. Vol. 34 (2). Р. 105–109.
18. Gaddy J.R., Khan Z.Z., Chaser B., Scofield R.H. Whipple’s disease diagnosis following the use of TNF-α blockade // Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51 (5). Р. 946.
19. Ansemant T., Celard M., Tavernier C., Maillefert J.F., Delahaye F., Ornetti P. Whipple’s disease endocarditis following anti-TNF therapy for atypical rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. 2010. Vol. 77 (6). Р. 622–623.
20. Hoppé E., Masson C., Audran M., Drillon M., Andreu M., Saraux A., Berthelot J.M., Maugars Y., Hmamouchi I., Morel J. Whipple’s disease diagnosed during biological treatment for joint disease // Joint Bone Spine. 2010. Vol. 77 (4). Р. 335–339.
21. Daïen C.I., Cohen J.D., Makinson A., Battistella P., Bilak E.J., Jorgensen C., Reynes J., Raoult D. Whipple’s endocarditis as a complication of tumour necrosis factor-alpha antagonist treatment in a man with ankylosing spondylitis // Rheumatology (Oxford). 2010. Vol. 49 (8). Р. 1600–1602.
22. Meunier M., Puechal X., Hoppé E., Soubrier M., Dieudé P., Berthelot J.M., Caramaschi P., Gottenberg J.E., Gossec L., Morel J., Maury E., Wipff J., Kahan A., Allanore Y. Rheumatic and musculoskeletal features of Whipple disease: a report of 29 cases // J Rheumatol. 2013. Vol. 40 (12). Р. 2061–2066.
23. Geissdörfer W., Moos V., Moter A., Loddenkemper C., Jansen A., Tandler R., Morguet A.J., Fenollar F., Raoult D., Bogdan C., Schneider T. High frequency of Tropheryma whipplei in culture-negative endocarditis // J Clin Microbiol. 2012. Vol. 50 (2). Р. 216–222.
24. Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis // Clin Infect Dis. 2001. Vol. 33 (8). Р. 1309–1316.
25. Lagier J.C., Lepidi H., Raoult D., Fenollar F. Systemic Tropheryma whipplei: clinical presentation of 142 patients with infections diagnosed or confirmed in a reference center // Medicine (Baltimore). 2010. Vol. 89 (5). Р. 337–345.
26. Fenollar F, Célard M, Lagier JC, Lepidi H, Fournier PE, Raoult D. Tropheryma whipplei endocarditis // Emerg Infect Dis. 2013. Vol. 19 (11). Р. 1721–1730.
27. Gubler J.G., Kuster M., Dutly F., Bannwart F., Krause M., Vogelin H.P., Garzoli G., Altwegg M. Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease: report of four cases // Ann. Intern. Med. 1999. Vol. 131 (2). Р. 112–116.
28. Richardson D.C., Burrows L.L., Korithoski B. et al. Tropheryma whippelii as a cause of afebrile culture-negative endocarditis: the evolving spectrum of Whipple’s disease // J. Infect. 2003. Vol. 47 (2). Р. 170–173.
29. Chan V., Wang B., Veinot J.P., Suh K.N., Rose G., Desjardins M., Mesana T.G. Tropheryma whipplei aortic valve endocarditis without systemic Whipple’s disease // Int J Infect Dis. 2011. Vol. 15 (11). Р. 804–806.
30. Ratnaike R.W. Whipple’s disease. Postgrad // Med. J. 2000. Vol. 76. Р. 760–766.
31. Mohamed W., Neil E., Kupsky W.J., Juhász C., Mittal S., Santhakumar S. Isolated intracranial Whipple’s disease—report of a rare case and review of the literature // J Neurol Sci. 2011. Vol. 308 (1-2). Р. 1–8.
32. Moos V, Loddenkemper C, Schneider T. // Pathologe. 2011. Vol. 32 (5). Р. 362–370.
33. Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения // Тер. арх. 1998. № 9. С. 35–41.
34. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited // J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 53. Р. 750–755.
35. Bakkali N., Fenollar F., Biswas S., Rolain J.M., Raoult D. Acquired resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole during Whipple disease and expression of the causative target gene // J Infect Dis. 2008 Jul 1. Vol. 198 (1). Р. 101–108.
36. Van La M., Barbry P., Raoult D., Renesto P. Molecular basis of Tropheryma whipplei doxycycline susceptibility examined by transcriptional profiling // J Antimicrob Chemother. 2007. Vol. 59 (3). Р. 370–377.
37. Feurle G.E., Moos V., Schinnerling K., Geelhaar A., Allers K., Biagi F., Bläker H., Moter A., Loddenkemper C., Jansen A., Schneider T. The immune reconstitution inflammatory syndrome in whipple disease: a cohort study // Ann Intern Med. 2010. Vol. 153 (11). Р. 710–717.
38. Lagier J.C., Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease // J Antimicrob Chemother. 2011. Vol. 66 (5). Р. 1188–1189.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *