Гемофагоцитарного синдрома

Суть болезни

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов).

Термин «лимфогистиоцитоз» означает, что в развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. В свою очередь, термин «гемофагоцитарный» означает, что при этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. Этот процесс и называтся гемофагоцитозом.

В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.

ГЛГ не является злокачественным заболеванием; в настоящее время считается, что его причина – нарушение регуляции клеточного иммунитета.

Частота встречаемости, факторы риска

ГЛГ – редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы – около 1 случая на 50 000 новорожденных.

Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев. Наследование первичного ГЛГ – аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках. Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено. Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.

Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.

Признаки и симптомы

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы. Часто встречается увеличение лимфоузлов – лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги. Другие возможные симптомы – желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).

Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов – синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов – частыми инфекциями.

Диагностика

При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови. Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и ЦНС. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см. выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.

Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов.

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.

Лечение

При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.

В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.

При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Прогноз

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка. Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%. В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.

При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.

3.1 Консервативное лечение

Цель консервативного лечения – подавление системного воспалительного ответа, восстановление функции органов и (при ПГЛГ) подготовка и выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. ТГСК – единственный куративный метод лечения при ПГЛГ. Терапия ГЛГ осуществляется в соответствии со следующими принципами: 1) при установлении клинического диагноза ГЛГ назначается программная иммуносупрессивная химиотерапия (состав приведен ниже); 2) при верификации первичной формы ГЛГ пациенту показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от аллогенного донора; 3) на всех этапах назначается многокомпонентная сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение оппортунистических инфекций, замещение функции костного мозга (компонентная гемотерапия) и контроль осложнений иммуносупрессивной химиотерапии. Порядок назначения препаратов в программе иммуносупрессивной химиотерапии:

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано:

  • Фазу инициальной терапии рекомендовано проводить по схеме:

    • 3.1.1 Этопозид в дозе 150 мг/м2 внутривенно капельно в дни 1,4,8,12,15,22,29,36,43,50,57

    • 3.1.2 Дексаметазон в дозе 10 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-14, в дозе 5 мг/м2 в дни 15-28, в дозе 2,5 мг/м2 в дни 29-42, в дозе 1,25 мг/м2 в дни 43-56.

    • 3.1.3 Циклоспорин А в стартовой дозе 5 мг/кг внутрь с дня 14 постоянно, целевая концентрация То-100-150 нг/мл.

    • 3.1.4 Метотрексат (интратекально) в возрастной дозе (см. комментарий); вводится в дни 15,22,29,36 только при сохранении плеоцитоза или прогрессии неврологической симптоматики после двух недель системной терапии.

    • 3.1.5 Преднизолон (интратекально) в возрастной дозе (см. комментарий); вводится в дни 15,22,29,36 только при сохранении плеоцитоза или прогрессии неврологической симптоматики после двух недель системной терапии.

      Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

  • фазу поддерживающей терапии рекомендовано проводить по схеме:

    • 3.1.6 Этопозид в дозе 150 мг/м2 внутривенно капельно 1 раз в две недели в альтернирующем режиме с дексаметазоном

    • 3.1.7 Дексаметазон в дозе 10 мг/м2 внутрь или внутривенно в течение трех дней с интервалом в две недели в альтернирующем режиме с этопозидом

    • 3.1.8 Циклоспорин А в стартовой дозе 5 мг/кг внутрь с дня 14 постоянно, целевая концентрация То-100-150 нг/мл.

  • терапия второй линии

    • 3.1.9 Антитимоцитарный глобулин (кроличий) в курсовой дозе 25 мг/кг

    • 3.1.10 Метилпреднизолон в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 5 дней

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Возрастная доза метотрексата для интратекального введения: <1 года – 6 мг, 1-2 года – 8 мг, 2-3 года – 10мг, > 3 лет – 12 мг; Возрастная доза преднизолона для интратекального введения: <1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, > 3 лет – 10 мг. При ПГЛГ поддерживающая терапия продолжается до выполнения ТГСК.

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое пособие не применяется в терапии ГЛГ

3.4 Иное лечение

Сопроводительная антимикробная и трансфузионная терапия проводятся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями

Реабилитация

Реабилитация и диспансерное наблюдение пациентов с ПГЛГ осуществляются в соответствии с принципами, принятыми для реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика и диспансерное наблюдение

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано:

  • 5.1 Пренатальная диагностика и репродуктивное планирование, включая прерывание беременности по медицинским показаниям, на основании установления диагноза у плода

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

  • 5.2 Выполнение ТГСК у пациентов с верифицированным генетическим диагнозом ПГЛГ до клинической манифестации заболевания

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

  • 6.1 Выбор донора для выполнения ТГСК от аллогенного донора (в порядке приоритета)

    • полностью совместимый сиблинг (включая пуповинную кровь)

    • полностью совместимый неродственный донор

    • частично совместимый (гаплоидентичный) родственный донор

    • неродственная пуповинная кровь

  • 6.2 Срок выполнения ТГСК

    • ТГСК при ПГЛГ должна быть выполнена в наиболее ранний срок, до 6 месяцев от манифестации заболевания

    • поиск неродственного донора должен быть инициирован в момент верификации генетической природы ПГЛГ

При выполнении трансплантации от совместимого сиблинга необходимо исключить ПГЛГ у донора на основании генетического или, при неустановленном генетическом дефекте, функционального тестирования.

Список сокращений

ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ПГЛГ — первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ВГЛГ – вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

НК – натуральные киллеры

АЛТ- аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ЦМВ – цитомегаловирус

ЭБВ – вирус Эпштейн-Барр

Краткая информация

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – заболевание, обусловленное дефицитом негативной регуляции иммунного ответа, сопровождающееся неконтролируемой активацией цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, аккумуляцией их в пораженных органах и развитием системного воспалительного ответа.

2.1 Жалобы и анамнез

  • Основные жалобы

    • Лихорадка

    • Отеки

    • Увеличение объёма живота

    • Сыпь

    • Изменение поведения

      • Возбудимость

      • Беспокойство

      • Сонливость

  • Анамнез

    • Ребенок раннего возраста

    • Беременность и роды без патологии

    • Семейный анамнез

      • Смерть сиблингов со сходной клинической презентацией

      • Указания на Х-сцепленную патологию в семейном анамнезе

2.2 Физикальное обследование

  • Спленомегалия

  • Гепатомегалия

  • Лимфоаденопатия

  • Геморрагическая сыпь

  • Геморрагии на слизистых

  • Желтушность

  • Менингеальные знаки

2.3 Лабораторная диагностика

Пациентам с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом рекомендовано выполнение:

  • Автоматического анализа крови с лейкоцитарной формулой

  • Биохимического анализа крови

    • билирубин общий/прямой

    • АЛТ/АСТ

    • Альбумин

    • ЛДГ

    • Триглицериды (натощак)

    • Ферритин сыворотки

    • Натрий

    • Креатинин

    • Мочевина

  • Коагулограммы

  • Исследования спинномозговой жидкости

    • Цитоз

    • Белок

    • Цитопрепарат

  • Миелограммы

  • Проточная цитометрии

    • Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови

    • Определение экспрессии белков перфорин, SAP и XIAP в НК-клетках и Т-лимфоцитах

    • Исследование цитотоксичности НК клеток (аналог — тест на дегрануляцию НК-клеток)

  • Исследования концентрации иммуноглобулинов сыворотки

  • Детекции вирусных геномов методом ПЦР в крови (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр, ВИЧ, герпес симплекс 1 и 2 типа, парвовирус В19)

  • Исследования концентрации растворимого sCD25;

  • Тканевого типирования пациента и потенциальных доноров

  • Микробиологического исследования крови (гемокультура)

  • Микробиологического исследования ликвора

  • Молекулярно-генетического исследования – прямое секвенирование генов PRF1, UNC13D, STX11, STXBP, SH2D1A, RAB27

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Приложение А1. Состав рабочей группы

Масчан М.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Новичкова Г.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Масчан А.А. — д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Конфликт интересов отсутствует

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *