Болезнь фабри

Болезнь Фабри – это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением разрушения и накоплением гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов в результате дефицита лизосомного фермента α-галактозидазы А. Первые симптомы болезни Фабри (нейропатическая боль, ангиокератомы, желудочно-кишечные нарушения, снижение или отсутствие потоотделения) обычно появляются в детском или подростковом возрасте. Неблагоприятные исходы заболевания связаны с поражением почек, центральной нервной системы и сердца, развивающимся в возрасте 20-40 лет. Важное значение для диагностики болезни Фабри, позволяющей своевременно начать ферментозаместительную терапию, имеет информированность врачей, в том числе ревматологов, о проявлениях этого заболевания.

Общие сведения

Болезнь Фабри получила свое название по фамилии немецкого врача-дерматолога Джона Фабри, который в 1898 году подробно описал симптомы патологии у мальчика 13 лет. В это же время схожий клинический случай был выявлен врачом-дерматологом из Великобритании Вильямом Андерсеном, поэтому заболевание имеет другое распространенное название – болезнь Андерсона-Фабри. Менее известные синонимы – церамидтригексозидоз, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз. Эпидемиология зависит от расовой и этнической принадлежности, составляет 1 случай на 40-120 тыс. новорожденных. Наиболее высокая распространенность определяется в США.

Патогенез

Первичным патогенетическим звеном болезни Фабри является дефицит α-галактозидазы А, которая в норме отщепляет терминальный остаток α-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах церамидтригексозида (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные и перителиальные клетки большинства органов) и дигалактозилцерамида (почки, камеры сердца, центральная нервная система). Считают, что во многих органах, таких как сосудистый эндотелий, мышцы и почки, депонирование гликосфинголипидов вызывается повышенным уровнем циркулирующих липидов, которые накапливаются путем активного всасывания и диффузии. В нервной системе также происходит накопление глоботриаозилцерамида через проницаемый гематоэнцефалический барьер.

Симптомы

Чаще всего, заболевание манифестирует с возникновения акропарестезии (невропатических болей). У таких больных возникают интенсивные длительные боли, локализуются в дистальных отделах ступней и ладоней. Боли могут по характеру быть жгучие, колющие, изнуряющие, а также они могут быть хроническими и кризовыми.

Хронические боли присутствуют постоянно и характеризуются средней интенсивностью. Кризовые боли могут длиться несколько часов или суток, они отличаются быстрым нарастанием и сопровождаются гипертермией.

Хроническая жгучая, ноющая боль

  • локализована в ладонных поверхностях кистей и подошвенных поверхностях стоп,
  • акропарестезии ощущаются как жжение, покалывание, боль и неприятные ощущения.

Кризы Фабри − возникают эпизодически, могут длиться от нескольких минут до нескольких недель

  • боли локализуются в кистях и стопах и иррадиируют проксимально,
  • триггерами являются изменение температуры тела, физические нагрузки, усталость, стресс, изменения погоды,
  • могут сопровождаться лихорадкой необъяснимого характера,
  • описываются, как интенсивная, мучительная, истощающая боль,
  • не купируется введением наркотических анальгетиков.

У многих больных может отмечаться развитие гипогидроза или ангидроза, обусловленных снижением или полным отсутствием потоотделения. Такие больные плохо переносят жару, часто перегреваются. У них отмечается снижение работоспособности и толерантности к физическим нагрузкам.

Затронутые группы населения

Болезнь Фабри — это редкое панэтническое заболевание, которое означает, что оно встречается во всех расовых и этнических группах населения, поражающих мужчин и женщин. По оценкам, классическая болезнь Фабри типа 1 поражает примерно одного из 40 000 мужчин. Фенотип типа 2 с более поздним началом встречается чаще, чем фенотип типа 1, в 3-10 раз, и в некоторых популяциях он встречается так часто, как приблизительно 1 на 1500-4000 мужчин. Данные, полученные в результате скрининговых исследований новорожденных в США, показывают, что заболеваемость болезнью Фабри варьирует в разных географических регионах.

Кто из родителей «виноват» в наследовании?

Установлено, что в 95% случаев дети получают дефектный ген от матери или отца. При этом мальчики – только от матери, девочки – как от матери, так и от отца. Это доказывает связь мутантных генов с полом, а именно с Х-хромосомой: у мужчин одна Х-хромосома, если в ней дефект, то передается она по законам наследования только дочери; у женщин две аналогичных хромосомы, при поражении одной из них вероятность передачи патологии составляет 50%, в которые входят и сыновья, и дочери.

У 5% больных не установлена связь с генами родителей. Мутация в гене GLA, ответственном за фермент α-галактозидазу, происходит впервые на уровне организма ребенка. Это имеет значение в диагностике.

Диагностика

Кроме разнообразных клинических проявлений для подтверждения диагноза болезни Фабри, необходимо определение активности лизосомального фермента α-галактозидазы А в культуре клеток кожных фибробластов, лейкоцитах, сыворотке крови, плазме, любом биоптате (кожи, почек и др).

Молекулярно-генетические методы диагностики позволяют обнаружить мутацию в определенном участке Х-хромосомы. Такие методы позволяют проводить пренатальную (дородовую) диагностику для исключения заболевания у плода в семьях, где наблюдалась мутация.

Лечение

Единственный вариант терапии — заместительная. Для нее используют специальные препараты «Реплагал» или «Фабразим». Своевременно начатое лечение помогает снизить выраженность болей, уменьшает осложнения на сердце и почки. Также практикуют и симптоматические варианты лечения. Кроме того, узконаправленные специалисты могут назначать при такой патологии и свои препараты. Так, например, уролог предложит средства при недостаточности почек.

Кожные проявления можно устранить лазерной терапией, а при значительном поражении почек необходимы гемодиализ или пересадка донорского органа.

Осложнения болезни Фабри

Со стороны нервной системы:

  • ишемические инсульты в молодом возрасте, нередко являющиеся причиной смерти.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • ишемические инфаркты;
  • кардиомиопатии;
  • аритмии;
  • сердечная недостаточность, приводящая к смерти.

Со стороны почек:

  • терминальная стадия почечной недостаточности, требующая трансплантации почек.

Другие системы:

  • нарушение зрения; слуха, вплоть до глухоты;
  • переломы костей;
  • перегрев организма.

Смерть чаще всего наступает от уремии или ишемических поражений мозга и сердца на четвертом десятилетии жизни.

Левио Меши

Врач с 36 летним стажем работы. Медицинский блогер Левио Меши. Постоянный обзор животрепещущих тем по психиатрии, психотерапии, зависимостям. Хирургии, онкологии и терапии. Беседы с ведущими врачами. Обзоры клиник и их врачей. Полезные материалы по самолечению и решению проблем со здоровьем. Посмотреть все записи автора Левио Меши

Основные диагностические критерии:

  1. жгучие боли в дистальных отделах конечностей;
  2. характерные кожные проявления;
  3. катаракта;
  4. кератопатия;
  5. накопление тригексозилцерамида в различных тканях;
  6. снижение активности фермента альфа-галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов.

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.

Подробная характеристика клинических симптомов

Типичными для данного заболевания являются мучительные приступы акропарестезии, при которых больной ощущает чувство жжения, покалывания, дискомфорта в дистальных отделах конечностей, возникающие при небольшом болевом раздражении. Тяжесть таких приступов с годами значительно возрастает, приступы случаются чаще и становятся продолжительнее. Иногда приступы такой боли длятся по несколько дней, сопровождаются субфебриллитетом, признаками воспаления по анализу крови. Для болезни Андерсона-Фабри характерно наличие болевых кризов — возникающих периодически интенсивных болевых ощущений, которые воспринимаются как жжение, покалывание, онемение, локализуются в дистальных отделах конечностей, часто распространяются на проксимальные отделы конечностей, туловище. Спровоцировать ухудшение состояния могут стрессовые состояния, перегрев, переохлаждение, изменения атмосферного давления, физическая нагрузка, усталость.

Ангиокератома является типичным поражением сосудов при болезни Фабри. Состоит из конгломерата нескольких расширенных сосудов, покрытых поверхностными слоями кожи. Локализуется на пальцах верхних и нижних конечностей, области вокруг губ, в районе гениталий, ануса, области вокруг пупка, на коленях. Не изменяет цвета при давлении. Представляет из себя пятна вишневого цвета, слегка приподнятые над поверхностью кожи, безболезненные. С годами возрастает их количество и размер. Ангиокератома обычно манифестирует в раннем возрасте и прогрессирует со временем.

Возможно развитие ангиэктазий на слизистых оболочках полости рта и глаз.

К офтальмологическим симптомам относят увеличение диаметра и извилистый ход сосудов сетчатки и конъюнктивы, помутнение роговицы. При осмотре больных при помощи щелевой лампы иногда визуализируются светлые вихреподобные отложения субстрата в роговице, развивается воронкообразная кератопатия. В начальных стадиях заболевания острота зрения остается неизменной, но со временем развивается значительное помутнение роговицы, что может приводить к слепоте. Поражение зрительного нерва происходит редко, но несет за собой тяжелые последствия.

У пациентов с болезнью Андерсона-Фабри наблюдается нарушение потоотделения по типу гипогидроза (пониженного потоотделения), а иногда и ангидроза (отсутствия потоотделения). Это может приводить к непереносимости высоких температур, явлению перегрева организма.

Многие больные, особенно мужчины, жалуются на плохую переносимость физических нагрузок, утомляемость, что связано с быстрым перегревом, усилением интенсивности парестезий.

С возрастом в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Депонирование сфинголипидов в кардиомиоцитах и эндотелии сосудов нарушает их функции, приводит к развитию фиброза. Проявляется это чувством одышки, стенокардитическими болями, аритмиями, тахикардией, гипертрофией левого желудочка, выявляемой по УЗИ, МРТ и ЭКГ. Это является наиболее неблагоприятным в прогностическом плане проявлением болезни.

Поражение почек выявляется у всех гемизигот. Прогрессирует ХПН, которая на начальных стадиях имеет скрытое течение, нет повышения артериального давления, выявляется нормальный или слегка повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, небольшая протеинурия. Со временем почечная недостаточность достигает терминальной стадии, возникает тяжелая уремия, артериальная гипертензия.

Одними из самых явных проявлений заболевания являются неврологические нарушения. Больные предъявляют жалобы на приступы головокружения, головные боли, потерю сознания. Из-за депонирования сфинголипидов в лизосомах нервных клеток и эндотелии сосудов возникают ишемические состояния головного мозга, в результате чего у больных случаются транзиторные ишемические атаки, ишемические и геморрагические инсульты. Зачастую ишемический инсульт в молодом возрасте является единственным проявлением заболевания, особенно у женщин-гетерозигот и больных с атипичным типом заболевания.

В результате ишемических изменений головного мозга больные становятся забывчивыми, рассеянными, неряшливыми, страдают когнитивные функции.

Больные могут жаловаться на шум, звон в ушах, резкое снижение остроты слуха, доходящей до глухоты. Наблюдается нейросенсорная тугоухость.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется болью в области живота, диспепсией, поносами, метеоризмом, запорами. У большинства больных эпизоды диареи сменяются запорами, развивается геморрой. Иногда развиваются желудочно-кишечные кровотечения.

У части пациентов наблюдается легкая железодефицитная анемия, не требующая коррекции.

У мужчин отмечается отставание физического и полового развития.

Зачастую пациентам с болезнью Андерсона-Фабри ставят диагноз «ревматическая лихорадка», что связано с эпизодами субфебриллитета и повреждением костной системы, которое проявляется вовлечением в патологический процесс дистальных межфаланговых суставов, снижением минеральной плотности позвонков и асептическими некрозами головок бедренной и таранной костей.

При тяжёлом течении заболевания, мучительных парестезиях нарушается психо-эмоциональная сфера человека, что приводит к депрессивным, тревожным состояниям. В некоторых случаях при интенсивных болевых проявлениях болезни пациенты имеют склонность к суициду.

Цели лечения

:
· уменьшить скорость прогрессирования заболевания;
· улучшить качество жизни пациента;
· купирование болевого синдрома;
· купирование симптомов патологии сердца;
· купирование симптомов патологии ЖКТ;
· профилактика инсульта;
· профилактика развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности.
Тактика лечения:
Немедикаментозное лечение :
· Режим дня;
· Диета с ограничением поваренной соли, животных жиров, жидкости;
· Профилактика стрессов, смены температуры, физической работы.
Медикаментозное лечение :
На уровне стационарной помощи – первично для подбора скорости введения препарата, оценки переносимости и наличия побочных эффектов:
Агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5мг и 35 мг. Вводят внутривенно в дозе 1,0 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно; (УД – В)
Агалсидаза альфа, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон 3,5 мл. Вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно. (УД – В)
На уровне ПМСП:
Агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5мг и 35 мг. Вводят внутривенно в дозе 1,0 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно; (УД – В)
Агалсидаза альфа, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон 3,5 мл. Вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно. (УД – В)
Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения);
Анальгетики :
· лорноксикам, таблетки покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг; внутрь. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели; (УД – В)
· лорноксикам, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, в/м,10 дней; (УД – В)
· прегабалин, капсула 75 мг, 150 мг; Взрослые и дети по 75-150 мг 3-4 раза в сутки, 2 недели; (УД – В)
· карбамазепин, таблетка 200 мг; Взрослые и дети по 100-200 мг -2-4 раза в сутки, внутрь, 2-4 недели; (УД – С)
· ламотриджин, таблетка 25 мг, 50 мг. Взрослые и дети по 25-100 мг 2 раза в день, 2-4 недели; (УД – С)
· препараты вальпроевой кислоты таблетка 500 мг. Взрослые и дети по 10-15 мг/кг/сут в 2 приема, 2-4 недели. (УД – С)
Седативная (анксиолитическая) терапия :
· дулоксетин кап 30 мг, 60 мг. Взрослые по 60 мг/сут, 2-4 недели. (УД – В)
· Адаптол, таблетки 300 мг, 500 мг. Взрослые, дети после 6 лет по 150-500 мг 1-3 раз/сут, внутрь, в течение 3-4 недель. (УД – D)
Метаболическая терапия:
· левокарнитин 1000мг/10 мл питьевой раствор. Взрослым по 1г 1-3 раз /сут, 2-4 недели; Дети из расчета 80-100 мг/кг/сут в 3 приема, 2-4 недели; (УД – D)
Сосудистые препараты:
· винпоцетин 0,5%-4 мл внутривенно, на физиологическом растворе, в течение 10 дней; (УД – C)
· гинко билоба, таблетка 40 мг. Внутрь по 40 мг 3 раза в день, 1-3 месяца; (УД – D)
· гинко билоба, раствор для приема внутрь 1,0 мл -40 мг. Внутрь по 40 мг 3 раза в день, 1-3 месяца; (УД – D)
Ноотропная терапия:
· фенотропил, таблетка 100 мг. Внутрь по 100-200 мг 1-2 раза в день, 1 месяц; (УД – D)
Антигипертензивная терапия:
· эналаприл, таблетки 5 мг, 10мг, 20 мг. Внутрь по 5-10-20 мг 1 раз в день, длительно; (УД – А)
· рамиприл, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 2,5 мг 1 раз в день, утром. Подбор доза, при необходимости, проводят через 3 недели. Максимальная суточная доза 10 мг;
· нифедипин, таблетки 10 мг, 20 мг. Внутрь по 10-30 мг 3-4 раза в день, 1-2 месяца и более ;
· бисопролол, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 1,25-10 мг 1 раз в сутки, длительно;
· карведилол, таблетки 6,5 мг, 12,5 мг,25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 месяца.
Диуретические препараты:
· гидрохлортиазид, таблетки 25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 недели;
· фуросемид, таблетки 40 мг. Внутрь по 20-40 мг 1-2-3 раза в сутки, 1-2 недели.
Антиагреганты:
· ацетилсалициловая кислота, таблетки 75 мг, 100 мг; Внутрь по 75-100 мг 1 раз в сутки, 1-3 месяца;
· клопидогрель, таблетка 75 мг. Внутрь по 75 мг 1 раз в сутки, 1месяц.
Статины:
· аторвастатин, таблетки 10мг, 20 мг; Внутрь по 10 мг 1 раз в сутки, 3 месяца;
· симвастатин, таблетки 10мг, 20 мг, 40 мг. Внутрь 5-20 мг 1 раз в сутки, 3 месяца.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения).
Анальгетики:
· ибупрофен, таблетки по 200мг, 400 мг. Внутрь по 200-400 мг 2-3 раза в день,1-2 недели;
· диклофенак, раствор для инъекций 2,5% в ампулах 3 мл. По 75 мг в/м, 1-2 раза в день, 2 дня с переходом на прием вовнутрь;
· габапентин капсулы 400 мг. Внутрь по 100-1200 мг 3 раза в день, 2-4 недели;
· кетопрофен, трансдермальный пластырь 30 мг. Местно, 2 недели;
Сосудистая терапия:
· ксантинола никотинат 15% по 2 мл внутривенно, внутримышечно. По 1-4 мл в/м, по схеме: 1,0-2,0-3,0-4,0 мл 1 раз в день, в/м, до 10-15 инъекций.
Антигипертензивная терапия:
· лизиноприл, таблетки 10 мг, 20 мг. Внутрь по 10 мг 1 раз в день, 1-2 месяца;
· небиволол, таблетки 5 мг. Внутрь по 5 мг 1 раз в день, 1-2 месяца
Диуретические препараты:
· спиронолактон, таблетки 25мг, 50 мг. Внутрь 25-50 мг 1-4 раза в сутки, 1-3 дня;
Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения);
Агалсидаза бета, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 5мг и 35 мг. Вводят внутривенно в дозе 1,0 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно;
Агалсидаза альфа, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон 3,5 мл. Вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг веса каждые 2 недели, пожизненно.
Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения).
Анальгетики:
· прегабалин капсула 75 мг, 150 мг. Взрослые и дети по 75-150 мг 3-4 раза в сутки, 2 недели;
· карбамазепин таблетка 200 мг. Взрослые и дети по 100-200 мг -2-4 раза в сутки, внутрь, 2-4 недели;
· ксефокам, таблетки покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг; внутрь. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели;
· ксефокам, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. По 8 мг 2 раза в день, в/м, 10 дней ;
· препараты вальпроевой кислоты таблетка 500 мг. Взрослые и дети по 10-15 мг/кг/сут в 2 приема, 2-4 недели.
Седативная (анксиолитическая) терапия:
· дулоксетин кап 30 мг, 60 мг. Взрослые по 60 мг/сут, 2-4 недели
Сосудистые препараты:
· винпоцетин 0,5%-4 мл. Взрослые по 10–20 мг в 500–1000 мл изотонического раствора натрия хлорида, в/в медленно.
· нимодипин, раствор для инфузий 200мкг/мл (10 мг нимодипина) во флаконе темного стекла 50 мл; В/в через инфузомат 1 мг в течение 2 ч со скоростью 15 мкг/кг/ч (в 0.9% растворе NaCl), затем при хорошей переносимости — 2 мг в течение 3 ч со скоростью 30 мкг/кг/ч. Инфузии проводят 1 раз в день в течение 5-7-14 дней.
· гинко билоба (egb 761), таблетка 40 мг. Внутрь по 40 мг 3 раза в день, 1-3 месяца;
Ноотропная терапия:
· пирацитам, таблетка 400 мг, 800 мг, 1200 мг; по 400-1200 мг -2 раза в день, 1 месяц;
· фенотропил, таблетка 100 мг. Внутрь по 100-200 мг 1 раз в день, 1 месяц.
Антигипертензивная терапия:
· эналаприл, таблетки 5 мг, 10мг, 20 мг. Внутрь по 5-10-20 мг 1 раз в день, длительно;
· рамиприл, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 2,5 мг 1 раз в день, утром. Подбор доза, при необходимости, проводят через 3 недели. Максимальная суточная доза 10 мг;
· бисопролол, таблетки 2,5 мг, 5мг, 10 мг. Внутрь по 1,25-10 мг 1 раз в сутки, длительно;
· карведилол, таблетки 6,5 мг, 12,5 мг,25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 месяца.
Диуретические препараты:
· гидрохлортиазид, таблетки 25 мг. Внутрь по 12,5-25 мг 2 раза в день, 1-2 недели;
· фуросемид, таблетки 40 мг. Внутрь по 20-40 мг 1-2-3 раза в сутки, 1-2 недели.
Антиагреганты:
· ацетилсалициловая кислота, таблетки 75 мг, 100 мг; Внутрь по 75-100 мг 1 раз в сутки, 1-3 месяца;
· клопидогрель, таблетка 75 мг. Внутрь по 75 мг 1 раз в сутки, 1месяц.
Статины:
· аторвастатин, таблетки 10мг, 20 мг; Внутрь по 10 мг 1 раз в сутки, 3 месяца;
· симвастатин, таблетки 10мг, 20 мг, 40 мг. Внутрь 5-20 мг 1 раз в сутки, 3 месяца.
Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:
· фуросемид 10 мг/мл. В/м по 10 мг в/м;
· нимодипин таблетки 10мг. Под язык 10 мг;
· диазепам раствор для инъекций 10 мг/2 мл. В/м по 10 мг при судорогах;
Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
· физическая реабилитация, включает методы физиотерапии, лечебной гимнастики, дыхательной гимнастики, массаж;
· психическая реабилитация включает психотерапию, психоанализ, психологическую адаптацию, трудотерапию, терапию средой;
· диализ при хронической почечной недостаточности;
· социальная адаптация;
· паллиативная помощь.
Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
· диализ при хронической почечной недостаточности;
· лечебная физкультура.
· физиотерапия;
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не проводятся.
Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.
Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
· удаление ангиокератомы;
· хирургическое лечение катаракты;
· имплантация водителя (пейсмекера) ритма сердца;
· трансплантация почки при терминальной стадии хронической почечной недостаточности.
Дальнейшее ведение:
· пожизненная ФЗТ;
· динамический контроль 1 раз в 3 месяца:
при типичной форме БФ – невропатолога, кардиолога, нефролога, терапевта;
при атипичной – невропатолога и/или кардиолога и/или нефролога и/или офтальмолога и/или терапевта и/или врача общей практики;
· контроль эффективности лечения по шкалам: оценка чувствительности; шкала боли (цифровая шкала боли, визуальная аналоговая шкала); опросник качества жизни SF-36; индекса оценки тяжести Майнц (MSSI).
· паллиативная помощь.
Индикаторы эффективности лечения.
· улучшение качества жизни;
· купирование/уменьшение выраженности болевого синдрома;
· улучшение/стабилизация сенсорных функций;
· улучшение/стабилизация сердечно-сосудистой патологии;
· улучшение/стабилизация почечной патологии;
· улучшение/стабилизация функции дыхания;
· стабилизация показателей АД;
· уменьшение скорости прогрессирования заболевания.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Агалсидаза альфа (Agalsidase alfa)

Агалсидаза бета (Agalsidase beta)

Аторвастатин (Atorvastatin)

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)

Бисопролол (Bisoprolol)

Вальпроевая кислота (Valproic Acid)

Винпоцетин (Vinpocetine)

Габапентин (Gabapentin)

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)

Гинкго Билоба (Ginkgo Biloba)

Диазепам (Diazepam)

Диклофенак (Diclofenac)

Дулоксетин (Duloxetine)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Карбамазепин (Carbamazepine)

Карведилол (Carvedilol)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клопидогрел (Clopidogrel)

Ксантинола никотинат (Ksantinola nicotinate)

Ламотриджин (Lamotrigine)

Левокарнитин (Levocarnitine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Лорноксикам (Lornoxicam)

Небиволол (Nebivolol)

Нимодипин (Nimodipine)

Нифедипин (Nifedipine)

Пирацетам (Pyracetam)

Прегабалин (Pregabalin)

Рамиприл (Ramipril)

Симвастатин (Simvastatin)

Спиронолактон (Spironolactone)

Тетраметилтетраазабициклооктандион (мебикар) (Tetramethyltetraazabicyclooctandione)

Фенотропил (Phenotropil)

Фуросемид (Furosemide)

Эналаприл (Enalapril)

Ревматологические маски болезни Фабри

Типичным симптомом болезни Фабри являются ангиокератомы – мелкие темно-красные мягкие узелки, локализующиеся на передней брюшной стенке, в частности внутри или вокруг пупка, в паховой области, на ягодицах, верхних конечностях, губах (рис. 2). Ангиокератомы наблюдались у 37 (45,7%) из 82 обследованных нами пациентов с болезнью Фабри. У большинства больных определялись распространенные кожные высыпания, однако в некоторых случаях ангиокератомы были единичными и располагались внутри пупка, на слизистой оболочке полости рта или половых губах. Практически у всех пациентов ангиокератомы появлялись в детском или подростковом возрасте и не уменьшались со временем. Многочисленные ангиокератомы могут быть расценены как пурпура ШенлейнаГеноха, что демонстрирует следующее наблюдение.

Рис. 2. Ангиокератомы при болезни Фабри Слева — единичные высыпания в области пупка у 31-летнего мужчины, получавшего лечение гемодиализом, справа — многочисленные ангиокератомы на коже живота у 56-летней женщины

В 2013 году к нам в клинику был госпитализирован 30-летний мужчина, который с детства жаловался на боли в животе и ярко-красные высыпания на коже живота, ягодиц и нижних конечностей. Наблюдался ревматологом по месту жительства по поводу геморрагического васкулита. В возрасте 28 лет выявлена протеинурия без изменений мочевого осадка, в связи с чем получал лечение глюкокортикостероидами и циклофосфамидом без эффекта. При обследовании в клинике диагноз IgA-васкулита вызвал сомнения. Для этого заболевания характерны преходящие кожные высыпания, которые обычно появляются под действием физической нагрузки или холода и могут бесследно проходить в течение нескольких дней. Лечение глюкокортикостероидами обычно вызывает уменьшение кожного синдрома. В то же время у пациента кожные высыпания были постоянными и не уменьшились под влиянием глюкокортикостероидов. Кроме того, при обследовании, помимо поражения почек, была выявлена гипертрофия миокарда. При IgA-васкулите сердце не поражается, а увеличение массы миокарда левого желудочка отмечается только при наличии артериальной гипертонии, которая у пациента отсутствовала. Гипертрофия левого желудочка – это типичное проявление поражения сердца при болезни Фабри. При магнитно-резонансной томографии мы выявили гипертрофию левого желудочка у 16 (40,0%) из 40 взрослых пациентов с этим заболеванием, в том числе у 13 (46,4%) из 28 мужчин и 3 (25,0%) из 12 женщин (рис. 3) . Следует отметить, что у трети пациентов наблюдалось асимметричное утолщение межжелудочковой перегородки, которое считают характерным для гипертрофической кардиомиопатии. Поражение почек развивается как при IgA-васкулите, так и при болезни Фабри, однако у пациентов с пурпурой ШенлейнаГеноха оно обычно проявляется не только небольшой протеинурией, но и микро- или макрогематурией, которая при болезни Фабри отсутствует. Учитывая сочетание ангиокератом и болей в животе, появившихся в детском возрасте, небольшой протеинурии, не сопровождавшейся изменением мочевого осадка, и гипертрофии миокарда, не связанной с артериальной гипертонией, был заподозрен диагноз болезни Фабри, который был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании. В течение 3 лет получает ферментозаместительную терапию. Протеинурия не нарастает. Функция почек остается нормальной.

Рис. 3. Гипертрофия миокарда на МРТ сердца у пациентки с болезнью Фабри. Слева — единичные высыпания в области пупка у 31-летнего мужчины, получавшего лечение гемодиализом, справа — многочисленные ангиокератомы на коже живота у 56-летней женщины

К числу ранних симптомов болезни Фабри относится нейропатическая боль (акропарестезии), которая наблюдалась у 65 (79,3%) из 82 больных. У мальчиков она обычно появляется раньше, чем у девочек. У части пациентов нейропатическая боль имеет кризовое течение и характеризуется эпизодами мучительной жгучей боли в конечностях, которые возникают в жаркую погоду или при быстрой смене температуры окружающей среды или провоцируются лихорадкой, физической нагрузкой или стрессом. Некоторые пациенты пытаются уменьшить боль, опуская кисти и/или стопы в холодную воду. При болезни Фабри могут наблюдаться и практически постоянные боли и парестезии в кистях и стопах, хотя они, как правило, также усиливаются под действием выше перечисленных факторов. С возрастом нейропатическая боль иногда уменьшается или полностью проходит, что необходимо учитывать при сборе анамнеза у взрослого пациента. Иногда нейропатическую боль неправильно трактуют как боль в суставах, что может быть причиной ошибочных диагнозов, в том числе ревматоидного артрита.

Летом 2016 года в клинику был госпитализирован 20-летний мужчина, которого с 11 лет беспокоили приступы интенсивных болей в пальцах кистей и стоп, возникавшие 1-2 раза в неделю, продолжавшиеся 2-3 часа и проходившие после приема анальгетиков. Боли не сопровождались припуханием суставов. Тем не менее, на протяжении нескольких лет наблюдался педиатром по месту жительства с диагнозом ювенильного ревматоидного артрита. Принимал различные нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, диклофенак, ацеклофенак) с временным эффектом. В 2015 году был установлен диагноз болезни Фабри (снижение активности a-галактозидазы А и мутация с.804А>С гена GLA). При опросе отмечалась четкая связь болей с повышением температуры тела или окружающей среды, в частности очередной приступ развился сразу после поступления в клинику, так как пациент был госпитализирован в палату, находившуюся на «солнечной» стороне отделения. Кроме того, обращало на себя внимание наличие пониженного поотделения и эпизодов диареи с детского возраста. При МРТ признаков поражения сердца и головного мозга не выявлено, в моче белок не определялся, однако при осмотре офтальмологом диагностирована вихревидная кератопатия. В настоящее время пациент получает ферментозаместительную терапию, которая привела к уменьшению частоты приступов и интенсивности нейропатической боли.

Гипогидроз или ангидроз, связанные с отложением гликосфинголипидов в потовых железах, часто встречаются у пациентов с болезнью Фабри. Нарушение потоотделения обычно появляется уже в детском или подростковом возрасте и объясняет плохую переносимость жары, характерную для этого заболевания. Необходимо отметить, что пациенты обычно сами не жалуются на сниженную потливость, поэтому этот важный симптом может быть упущен при недостаточно тщательном опросе. Еще один типичный симптом болезни Фабри – воронковидная (или вихревидная) кератопатия (cornea verticillata) – коричнево-золотистые отложения в роговице в виде изогнутых линий при отсутствии других причин сходных изменений, например, приема амиодарона или гидроксихлорохина (рис. 4). Вихревидная кератопатия не приводит к нарушению зрения, однако имеет важное значение для подтверждения диагноза болезни Фабри, особенно в сомнительных случаях.

Рис. 4. Воронковидная кератопатия (cornea verticillata) при болезни Фабри.

В представленном наблюдении очевидной причиной неправильного диагноза была ошибочная трактовка болей в кистях и стопах, которые отражали наличие нейропатии, а не поражения суставов. Однако, как указано выше, у пациентов с болезнью Фабри могут наблюдаться не только нейропатия, но и боли в суставах и лихорадка, сопровождающиеся лабораторными признаками воспаления. По мнению некоторых экспертов, болезнь Фабри следует включать в алгоритм обследования пациентов с лихорадкой неясного генеза . Среди обследованных нами пациентов боли в суставах отмечались у 6 (7,3%) пациентов, а лихорадка – у 13 (15,9%). Примером может служить следующее наблюдение.

В августе 2015 года в клинику был госпитализирован 30-летний мужчина, которого с 10-летнего возраста беспокоили слабость, быстрая утомляемость, снижение потоотделения и высыпания бурого цвета в области пупка, в последующем распространившиеся на кожу живота и конечностей. В 12 лет появились боли в крупных и мелких суставах конечностей без их припухания и миалгии, которые иногда сопровождались повышением температуры тела до 38-39оС. Чаще всего боли возникали после инсоляции или на фоне повышения температуры тела. Ревматоидный фактор не определялся. Уровень С-реактивного белка был нормальным. Принимал нестероидные противовоспалительные препараты с умеренным эффектом. Предпринимались попытки лечения глюкокортикостероидами, которые вызывали усиление усиление болей. Неоднократно консультировался гематологом, ревматологом, инфекционистом, однако диагноз оставался неясным. С 20 лет присоединились онемение конечностей, чувство их похолодания, парестезии. В июне 2015 года впервые высказано предположение о болезни Фабри, диагноз которой был подтвержден на основании снижения активности a-галактозиды А и результатов молекулярно-генетического исследования (мутация с.55ОТ>G гена GLA). При обследовании в клинике определялись поражение почек (небольшая протеинурия без нарушения функции почек) и вихревидная кератопатия.

В представленном случае доводами против диагноза ревматоидного артрита служили отсутствие припухания и утренней скованности в суставах, ревматоидного фактора и лабораторных признаков воспаления, хотя наличие последних не исключает диагноз болезни Фабри. Мы наблюдали пациентов с подтвержденным диагнозом этого заболевания, у которых помимо типичных симптомов наблюдались частые эпизоды высокой лихорадки, сопровождавшейся повышением СОЭ до 50-80 мм/ч и резким увеличением концентрации С-реактивного белка. E. Verrechia и соавт. в ретроспективном исследовании выявили лихорадку в начале болезни у 12 (20,7%) из 58 пациентов с болезнью Фабри. У 10 из 12 больных имелись акропарестезии, а у 2 были повышены лабораторные маркеры воспаления .

Ключом к диагнозу болезни Фабри, как и многих других наследственных заболеваний, может служить не только появление первых симптомов в детском возрасте, но и наличие сходных проявлений у родственников. Так, у 28-летнего брата описанного выше пациента также имелись немногочисленные ангиокератомы, воронковидная кератопатия и микроальбуминурия, а при семейном скрининге мутация с.55ОТ>G гена GLA была выявлена у брата, матери, бабушки по материнской линии, дяди и двоюродных сестер. При анализе семейного анамнеза следует учитывать вариабельность фенотипа болезни Фабри и обращать внимание на наличие не только одинаковых, но и других проявлений этого заболевания (например, терминальная хроническая почечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инсульт в молодом возрасте и т.п.).

При планировании семейного скрининга необходимо учитывать тип наследования болезни Фабри, которое сцеплено с Х-хромосомой. Мужчина может получить мутантный ген только от матери, в то время как женщине Х-хромосома, содержащая мутантный ген, может быть передана как от отца, так и матери. Соответственно, если заболевание выявлено у мужчины то необходимо обследовать всех его родственников по материнской линии. У женщин, в отличие от мужчин, мутация гена GLA фактически всегда находится в гетерозиготном состоянии, поэтому симптомы болезни Фабри появляются позднее и в целом менее выражены, чем у мужчин, а иногда отсутствуют. Однако женщин не следует считать только носителями мутантного гена, так как у значительной части из них наблюдаются типичные симптомы и развивается поражение внутренних органов, характерное для болезни Фабри.

Поражение периферической нервной системы нередко наблюдается при ревматических болезнях, в том числе ревматоидном артрите, системной красной волчанке, АНЦА-ассоциированных васкулитах. В большинстве случаев оно характеризуется развитием сенсорной полинейропатии, проявляющейся онемением и парестезиями в конечностях. Реже встречаются двигательные расстройства вплоть до тетрапареза, которые при болезни Фабри отсутствуют. Поражение периферической нервной системы при ревматических болезнях не всегда сопровождается болевым синдромом, который, наоборот, типичен для болезни Фабри. Интенсивная боль в конечностях может отмечаться при узелковом полиартериите, однако при этом заболевании неврит практически всегда вызывает моторную дисфункцию, а боль не зависит от температуры окружающей среды, сохраняется постоянно и уменьшается под влиянием иммуносупрессивной терапии.

Поражение почек было выявлено у 70 (85%) из 82 обследованных нами пациентов с болезнью Фабри. Нефропатия проявлялась альбуминурией или небольшой протеинурией, чаще всего не достигавшей нефротического уровня, и прогрессирующим ухудшением функции почек. Артериальная гипертония обычно развивалась только на стадии тяжелой почечной недостаточности. У некоторых пациентов поражение почек было впервые выявлено уже на терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с болезнью Фабри может имитировать картину обострения гломерулонефрита в рамках системного васкулита, что демонстрирует следующее наблюдение.

33-летний мужчина был впервые госпитализирован в клинику в июле 2011 года. С 10-летнего возраста беспокоили боли в кистях и стопах, позднее появились боли в коленных суставах и мышцах. В возрасте 15 лет впервые выявлены небольшая протеинурия и лейкоцитурия. Состояние ухудшилось в возрасте 28 лет, когда было отмечено нарастание протеинурии, повышение сывороточного уровня креатинина и АД. Биопсия почек не проводилась. По поводу предполагаемого обострения гломерулонефрита получал иммуносупрессивную терапию преднизолоном и циклофосфамидом, однако функция почек продолжала ухудшаться. Нарастала артериальная гипертония, которая плохо контролировалась несколькими антигипертензивными препаратами. Обсуждался диагноз системного васкулита, в связи с чем была выполнена биопсия кожно-мышечного лоскута. Признаков васкулита не выявлено. Антитела к цитоплазме нейтрофилов в крови также отсутствовали. В возрасте 30 лет начато лечение программным гемодиализом, а через 2 года произведена трансплантация почки от матери. Учитывая наличие нейропатической боли с детского возраста, множественных ангиокератом в паховой области и характерных черт лица (выступающие супраорбитальные дуги и нижняя челюсть), обсуждался диагноз болезни Фабри, который был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании. С 2014 года получает ферментозаместительную терапию.

Таким образом, как и в предыдущих наблюдениях, заподозрить диагноз болезни Фабри у пациента позволили нейропатическая боль, сохранявшаяся на протяжении более 20 лет, и ангиокератомы. Поражение почек характерно для системных васкулитов с вовлечением мелких сосудов, прежде всего АНЦА-ассоциированных васкулитов – гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита. Без иммуносупрессивной терапии АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит быстро прогрессирует и приводит к развитию терминальной хронической почечной недостаточности. Соответственно, появление протеинурии за 13 лет до ухудшения функции почек в описанном случае явно противоречило диагнозу системного васкулита.

У небольшой части пациентов с болезнью Фабри наблюдается «изолированное» поражение почек, не сопровождающееся «классическими» симптомами. В таких случаях диагноз может быть установлен только при электронной микроскопии почечного биоптата или путем скрининга. В 2014-2017 гг. в российских диализных отделениях более чем у 5500 пациентов, получавших лечение программным гемодиализом, была определена активность a-галактозидазы А для исключения болезни Фабри . В результате скрининга диагноз болезни Фабри, подтвержденный при молекулярно-генетическом исследовании, был установлен у 20 пациентов. Следует отметить, что у 16 (80%) из них имелись типичные проявления болезни Фабри, в том числе нейропатическая боль у 16, ангиокератомы у 7 и гипогидроз/ангидроз у 16, которые отмечались с детского возраста. Тем не менее, этот диагноз никогда не обсуждался.

К характерным проявлениям болезни Фабри относятся ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки, развивающиеся в молодом возрасте. Среди 2446 пациентов c этим заболеванием, включенных в Fabry Registry, частота инсульта составила 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин (медиана возраста 39,0 и 45,7 лет, соответственно) . Заболеваемость инсультом у пациентов с болезнью Фабри была значительно выше, чем в общей популяции. У большинства больных инсульт развился в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у 30 (21%) из 138 больных – в возрасте до 30 лет. В нашей когорте развитие инсульта было отмечено у 15 (18,3%) из 82 пациентов с болезнью Фабри. В некоторых случаях нарушение мозгового кровообращения было первым проявлением заболевания. В настоящее время мы наблюдаем двух сестер в возрасте 28 и 25 лет, которые перенесли нарушение мозгового кровообращения в возрасте 19 и 23 лет, соответственно. У обеих женщин другие симптомы болезни Фабри до инсульта отсутствовали, а диагноз был установлен около года назад в результате семейного скрининга, когда у сына одной пациентки появились ангиокератомы и были выявлены снижение активности a-галактозидазы А и мутация с.782G>T гена GLA.

Возможными причинами инсульта в молодом возрасте могут быть антифосфолипидный синдром, например, при системной красной волчанке, или васкулит с поражением крупных артерий, например, артериит Такаясу, поэтому пациентов с ранним инсультом обычно направляют на консультацию к ревматологу. В представленных двух наблюдениях заподозрить болезнь Фабри было сложно, хотя развитие инсульта в молодом возрасте у родных сестер позволяло думать о наследственном заболевании.

Болезнь Фарби: симптомы, лечение и диагностика, фото – Я здоров

Болезнь Фарби – генетическая патология, сцепленная с Х-хромосомой. Довольно быстро прогрессирует и может привести к летальному исходу. Одинаково встречается как у женщин, так и у мужчин.

Данное заболевание заключается в нехватке фермента в организме, что приводит к избыточному отложению нейтральных гликосфинголипидов в эндотелии сосудов, эпителиальных и гладкомышечных клетках.

Причины

Накопление специфических веществ ведет к повреждению головного мозга, сердца, легких, почек и других органов. Характерной особенностью болезни Фарби являются приступообразные боли в верхних и нижних конечностях, помутнение роговицы, снижение потоотделения (гипогидроз).

Повреждения жизненно важных органов могут вызвать инфаркт сердца или инсульт мозга, что влечет за собой серьезные последствия для организма и жизни в целом. Существуют два типа заболевания. Тип 1 (классическая болезнь Фарби) начинается с детства и встречается гораздо реже, чем тип 2, имеющий более позднее начало.

Причиной БФ является специфическая мутация генов, которая наследуется от родителей. Поврежденный ген несет Х-хромосома. Дефицит или отсутствие активности альфа-галактозидазы в результате генетических нарушений в гене GLA приводит к лизосомальному накоплению гликосфинголипидов. Со временем, липидные отложения повреждают оболочки кровеносных сосудов и приводят к обтурации их просвета.

Женщина с таким типом мутации может передать аномальный ген своим дочерям и сыновьям с 50% вероятностью. Степень клинических проявлений может быть разной у каждого человека. Это зависит от того, насколько серьезна мутация в гене. Обычно, у девочек симптомы меньше выражены, так как они имеют две Х-хромосомы.

Симптомы

БФ тяжело всегда диагностировать, так как клиническая картина разнообразна и схожа с другими заболеваниями. Симптомы могут отличаться.

Клинические признаки для классической болезни Фарби (тип1):

  • Парестезии в верхних и нижних конечностях (ощущение жжения, покалывания, онемения). у лиц мужского пола данная жалоба может возникнуть в возрасте от 2 до 8 лет, у женщин – в подростковом возрасте.
  • Эпизоды приступообразной интенсивной боли (длятся от нескольких минут до суток), называются «кризы Фарби».
  • Отсутствие потоотделения (гипогидроз), чаще бывает у мужчин, чем у женщин.
  • Высыпания на кожных покровах: красновато-фиолетового оттенка, приподняты и располагаются в области бедер, нижнего этажа брюшной полости (ангиокератома).
  • Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: вздутие, тошнота, газообразование, диарея, боли в эпигастрии.
  • Потемнение роговицы глаза (кровеносные сосуды могут иметь измененный внешний вид).
  • Немотивированная слабость.
  • Головные боли.
  • Головокружение.
  • Плохая переносимость высоких температур.
  • У мужчин могут быть отеки нижних конечностей.

По мере прогрессирования заболевания симптомы будут усугубляться. К 30-40 годам могут возникнуть проблемы с работой почек, сердца и опорно-двигательной системы.

Клинические признаки 2 типа БФ:

  • Развитие хронической почечной недостаточности.
  • Увеличение сердца (кардиомегалия).
  • Стенокардия (приступообразная боль в груди).
  • Потеря слуха.
  • Звон в ушах.
  • Лихорадка.
  • Непереносимость физических нагрузок.
  • Заболевания легких.
  • Нарушение ритма сердца.
  • Хроническая сердечная недостаточность.
  • Инсульт.

При 2 типе БФ пациенты предъявляют жалобы в более позднем возрасте (30-60 лет).

Диагностика

БФ тяжело поддается диагностике, так как симптомы заболевания являются неспецифичными, часто наталкивают на мысль о другой патологии. Клинические признаки присутствуют задолго до постановки диагноза.

Тип 1 болезни Фарби может ставиться на основании возраста пациента (дети) и характерной клинической картины. У взрослых БФ диагностируется при сочетанной патологии сердца и почек.

Для мужчин достаточно проведение биохимического анализа крови с определением количества энзима, которого не хватает. У женщин проведение данного теста недостаточно, так как могут быть ложные результаты (нормальное количество фермента в анализе при реальном его недостатке). В таком случае проводят генетический тест с выявлением дефектного гена GLA.

В семьях с выявленной БФ проводят пренатальную диагностику беременным женщинам, чтобы определить имеет ли ребенок данную патологию.

Ранняя диагностика чрезвычайно важна, она помогает предотвратить быстрое прогрессирование заболевания и улучшить прогноз для жизни.

Лечение

Применяют различные лекарственные препараты в плановом порядке для предотвращения кардиоэмболических событий, ишемических инсультов.

Для этого назначают антитромбоцитарные средства:

  • Аспирин.
  • Аспирин-дипиридамол.
  • Клопедогрель.
  • Тиклопидин.
  • Варфарин.

Расстройства психики могут быть скорректированы назначением:

  • Карбамазепина.
  • Галоперидола.
  • Фентанила.
  • Фенитоина.
  • Габапентина.

В качестве патогенетической терапии используются два ферментных препарата – Реплагаль и Фабразим. Они способствуют нормализации функции почек, сердца и цереброваскулярных тканей.

Оперативное вмешательство показано на поздних стадиях заболевания, когда необходима трансплантация почек или печени. Однако, следует иметь в виду, что трансплантация органов не может замедлить развитие БФ в других системах.

Последствия и осложнения

К осложнениям заболевания относится:

  • Хроническая болезнь почек.
  • Ишемическая болезнь сердца.
  • Депрессия.
  • Невропатиии.
  • Нарушения проводимости и автоматизма сердца.
  • Развитие острой почечной недостаточности.
  • Инсульт.
  • Инфаркт.

Болезнь Фарби невозможно вылечить, но можно замедлить ее прогрессирование. Прогноз относительно благоприятный. Ожидаемая продолжительность жизни для мужчин составляет в среднем 55 лет, для женщин – 65.

Профилактика

Профилактические меры больше направлены на предотвращение осложнений, они включают в себя:

  • Пренатальная диагностика генных нарушений у плода.
  • Ранняя диагностика заболевания.
  • Своевременно начатая терапия.

Болезнь Фабри: симптомы, диагностика, лечение, рекомендации

Болезнь Фабри (Андерсона-Фарби) относится к тому виду генетических заболеваний, с которыми врачи в своей практике сталкиваются крайне редко.

Из-за мутации гена определённый вид жиров гликосфинголипидов накапливается в клетках организма и вызывает нарушение работы почек, органов зрения, сердца, нервной системы, кожных покровов и т.д. При своевременной диагностике и правильно проведенной заместительной терапии можно приостановить ее развитие и увеличить продолжительность жизни пациента.

Болезнь впервые описана в 1898 г врачами Джон Фабри (Германия) и Вильямом Андерсоном (Великобритания) независимо друг от друга. Она имеет низкую частотность, но отмечается во всех этнических группах. По причине низкой частотности ранняя диагностика затруднена. Самая распространённая её форма – атипичная с поражением какого-либо одного органа.

Болезнь Фабри – дефицит фермента

Причиной болезни Фабри является снижение или отсутствие фермента альфа-галактозидазы, вызванное мутацией гена, который отвечает за его активность. При недостатке фермента в лизосомах клетки накапливаются промежуточные продукты обмена, нарушается метаболизм мембранных гликосфинголипидов.

При скоплении продуктов обмена в малых и крупных сосудах в организме начинают постепенно развиваться патологические процессы. Первыми признаками являются характерные кожные высыпания пурпурного цвета, приступы лихорадки и острая боль в руках и ногах – в первую очередь страдают кисти и стопы.

Формы развития заболевания

Различают три формы болезни Фабри:

  • Классическая. Первые характерные признаки заболевания ярко выражены в раннем возрасте – до 20 лет.
  • Атипичная. Проявляется в более позднем возрасте в виде поражения сердца, почек, головного мозга. Диагностика значительно осложнена.
  • Женская. Проявляется значительно позже, чем у мужчин. Симптомы слабо выражены, форма течения самая лёгкая.

Методы лечения

Самым эффективным и единственным на сегодня способом лечения является фермент-заместительная терапия. Этот метод позволяет заменить пациенту фермент, которого не хватает в организме у больного. Препараты начали успешно использовать в начале 2000 годов. Их приём позволяет значительно улучшить самочувствие пациента, однако не приводит к полному исцелению.

Фермент-заместительная терапия

Для этого используются рекомбинантные препараты альфа-галактозы. Сегодня успешно применяют Реплагал и Фабразим. Оба вводятся внутривенно, с определённой периодичностью. Процесс инвазии занимает около получаса. Препараты стоят очень дорого, поэтому лечение больных синдромом Фабри оплачивается из федерального бюджета.

Они помогают облегчить состояние больного и частично восстановить утраченные ранее функции почек, снизить болевой синдром, приостановить развитие изменений в левом желудочке сердца, предотвратить хроническую почечную и сердечную недостаточность. Улучшения в состоянии пациента наступают быстрее в случае, если лечение начало проводиться при первых симптомах заболевания.

Симптоматическое лечение

Для улучшения самочувствия больного используют препараты, способные устранить патологические проявления болезни. Для уменьшения болевого синдрома и парестезий назначают антиконвульсанты, кортикостероиды, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. Для снятия боли местно рекомендовано использование пластырей и мазей, в состав которых входит лидокаин.

При проблемах с почками и артериальной гипертензии назначается ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II. В термальной стадии периодично проводят гемодиализ или трансплантацию почки.

При повышенной свёртываемости крови для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболии а также снижения риска инсульта назначают прием аспирина или кардиомагнила.

Ангиокератомы (пятна на коже) удаляют при помощи лазера.

Прогноз

При ранней постановке диагноза у пациента с синдромом Фабри прогноз благоприятный. Фермент-заместительная терапия показывает хорошие результаты. Первые процедуры инфузии проводятся стационарно для того, чтобы отследить переносимость препарата, при необходимости скорректировать дозировку. В дальнейшем показано амбулаторное лечение.

Поздно диагностированная болезнь у мужчин прогрессирует значительно быстрее, чем у женщин. Отказ от лечения приводит к смерти от почечных, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Болезнь Фарби: симптомы, лечение и диагностика, фото

Болезнь Фабри — очень редкое, передающееся по наследству заболевание. Из-за генной мутации в клеточных лизосомах исчезает важный фермент α-галактозидаза. В норме он занимается переработкой лишних жиров (сфинголипидов) ненужных организму. При заболевании липиды накапливаются во всех клетках, что постепенно приводит к их разрушению.

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления. Первое описание дали почти одновременно два врача дерматолога: немец Джон Фабри (1860—1930) и англичанин Вильям Андерсон.

Поэтому патология в некоторых странах именуется болезнью Андерсона-Фабри.

Авторы заметили существенную связь кожных проявлений при ангиокератоме с выделением белка в мочу, варикозным расширением вен, деформацией пальцев.

Роль лизосом в развитии заболевания

Все клетки имеют свои внутренние механизмы для устранения лишних молекул. Лизосомы – это внутриклеточные структуры в виде мельчайших пузырьков.

Они имеют собственную оболочку и наполнены ферментами гидролазами. Внутри поддерживается кислая среда, необходимая для «работы» ферментов. Насчитывается около 40 видов гидролаз.

Каждая «курирует» определенную биохимическую реакцию. В случае болезни Фабри – это α-галактозидаза.

Лизосомы активно участвуют в расщеплении, только если в их структуре не имеется нарушений

Нарушенная работа фермента приводит к накоплению сфинголипидов, в связи с чем появляются неблагоприятные для организма последствия. Жиры в организме человека образуют различные соединения.

Сфинголипиды отличаются от обычных фосфолипидов отсутствием глицерина в своей структуре. Этот вид жиров входит в состав оболочки нервных клеток (нейронов).

Накопление в лизосомах вызывает увеличение размеров органов, аномалии в костной ткани, поражение легких, почек и другой патологии.

Величина накопленных жиров распределяется в пропорции аналогичной нормальному содержанию в тканях.

Распространенность

Распространённость болезни Фабри среди новорожденных колеблется, по разным данным, от 1 случая на 40 000 детей, родившихся живыми, до 1 на 120 000. Считается, что эта патология занимает второе место после болезни Гоше.

Какой-либо связи с расовыми особенностями не замечено. Наиболее типичны признаки поражения одного органа и легкое течение заболевания.

Кто из родителей «виноват» в наследовании?

Установлено, что в 95% случаев дети получают дефектный ген от матери или отца. При этом мальчики – только от матери, девочки – как от матери, так и от отца. Это доказывает связь мутантных генов с полом, а именно с Х-хромосомой:

  • у мужчин одна Х-хромосома, если в ней дефект, то передается она по законам наследования только дочери;
  • у женщин две аналогичных хромосомы, при поражении одной из них вероятность передачи патологии составляет 50%, в которые входят и сыновья, и дочери.

У 5% больных не установлена связь с генами родителей. Мутация в гене GLA, ответственном за фермент α-галактозидазу, происходит впервые на уровне организма ребенка. Это имеет значение в диагностике.

Установлены особенности течение болезни Фабри, полученной по материнской линии:

  • симптоматика выражена умеренно;
  • позднее начало;
  • медленно прогрессирующий характер;
  • сравнительно легкие изменения в органах и тканях.

Проблемы диагностики

В связи с редкостью и многогранными признаками, болезнь Фабри трудно диагностировать в обычных лабораториях. Пациенты лечатся у разных специалистов с подозрениями на другую патологию. До правильной постановки диагноза проходит в среднем 12 лет. А это важный упущенный момент лечения.

В РФ ферментными и генетическими заболеваниями занимаются в Лаборатории наследственных болезней обмена веществ при медицинской академии и в Лаборатории молекулярно-генетической диагностики Центра здоровья детей в Москве.

Для полного обследования проводят:

  • расспрос о проявлениях заболеваемости в родословной матери и отца;
  • исследование уровня фермента галактозидазы в крови (для женщин норма не считается признаком отсутствия заболевания);
  • анализ выделенной ДНК из любого биологического материала;
  • измерения уровня фермента в тканях плода в случае выявленной патологии у матери (пренатальная диагностика) для выяснения вероятности наследования болезни ребенком;
  • биопсию ткани почек для выявления гистологических изменений в лизосомах;
  • электрокардиографию и эхокардиографию с целью обнаружения нарушений деятельности сердца;
  • магниторезонансную томографию головного мозга.

Определение наличия мутаций – один из методов диагностики

Особенности лабораторной диагностики

Наиболее чувствительными тестами являются:

  1. Анализ на активность α-галактозидазы – у мужчин показатель всегда снижен, у женщин чаще находится на нижней границе нормы, поэтому результат не показателен. Для исследования берется кровь из вены с добавлением антисвертывающего вещества. Можно провести проверку по сухим пятнам крови. Этот способ применяется для транспортировки материала в лаборатории из отдаленных районов. Наиболее доступным исследованием считается определение активности фермента в лейкоцитах и фибробластах кожи.
  2. ДНК-диагностика проводится по исследованию гена GLA, выявлено около 400 возможных мутаций. Целесообразно обследовать всех возможных родственников. Анализ является наиболее точным, но из-за сложности и дороговизны не может широко применяться.
  3. Количество сфинголипидов определяется в плазме крови и в сухих пятнах. Позволяет отличить классическое заболевание от нетипичного течения, проводить контроль за результативностью лечения.

Для пренатальной (дородовой) диагностики заболевания плода исследуют галактозидазную активность в клетках из амниотической жидкости.

Осложнения

Отсутствие доступной диагностики приводит к неправильному лечению, позднему выявлению болезни. У пациентов в тяжелой стадии появляются:

  • почечная недостаточность с протеинурией и необратимыми изменениями в паренхиме органа;
  • инсульты с неврологическими последствиями;
  • нарушение сердечной деятельности в виде инфаркта, гипертрофии левого желудочка, аритмий.

Нет никакого лекарства от болезни Фабри, поэтому лечение сосредоточено на управлении симптомами расстройства. Это может быть сочетано с заместительной ферментной терапией, которая продемонстрировала некоторый успех в борьбе с дефицитом ферментов и должна быть начата сразу же после постановки диагноза.

Признаки этого состояния обычно проявляются в раннем детстве и развиваются по мере взросления. Симптомы болезни Фабри разнообразны, и некоторые из них потенциально опасны для жизни.

Следующие симптомы чаще всего наблюдаются в детском и подростковом возрасте, хотя они могут наблюдаться и во взрослом возрасте:

  • Боль и жжение, особенно в руках и ногах
  • Темно-красные пятна на коже, обычно между пупком и коленями, иногда называют ангиокератомой
  • Затуманенное зрение
  • Шум в ушах (звон в ушах) и общие проблемы со слухом
  • Боль в животе, спине или почках
  • Желудочно-кишечные проблемы, включая диарею, рвоту и тошноту

Следующие, более серьезные симптомы болезни Фабри чаще проявляются во взрослом возрасте:

  • Остеопороз
  • Сердечный приступ или сердечная недостаточность
  • Увеличенное сердце
  • Инсульт
  • Почечная недостаточность или серьезные почечные осложнения

Причины болезни Фабри

Болезнь Фабри вызвана генетической мутацией. Это х-связанное расстройство, означающее, что это состояние влияет только на Х-хромосому. Поскольку самки имеют две Х-хромосомы, а самцы только одну, у самцов гораздо больше шансов унаследовать болезнь от родителя, потому что вторая Х-хромосома обеспечивает некоторую – но не полную – защиту от мутации.

Дети женщин с болезнью Фабри, как мужчины, так и женщины, имеют 50-процентный шанс унаследовать это заболевание. Дети женского пола от мужчин с болезнью Фабри всегда наследуют это расстройство, хотя и не всегда проявляют симптомы. Дети мужского пола от мужчин с этим заболеванием не унаследуют болезнь Фабри.

Генетический дефект приводит к отсутствию фермента альфа-галактозидазы а, что, в свою очередь, приводит к накоплению глоботриаозилцерамида, типа жира, который обычно расщепляется как часть здоровой функции клеток. Тяжесть расстройства зависит от того, сколько Альфа-галактозидазы вырабатывает организм.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *