Хронический миелолейкоз

Хронический миелоидный лейкоз фаза акселерации

В стадии акселерации хронического миелолейкоза (ХМЛ) у большинства больных нет новых характерных клинических симптомов или они выражены неотчетливо. Состояние больного, как правило, остается вполне удовлетворительным. Иногда появляются периодические небольшие «немотивированные» подъемы температуры тела, больной быстрее чувствует усталость при выполнении привычной работы, можно пальпировать прежде неуве-личенную селезенку.

Основной признак перехода заболевания в стадию акселерации — изменение картины крови, отражающее снижение чувствительности к проводимой и ранее эффективной терапии. Появляется тенденция к нарастанию количества лейкоцитов при терапии, которая до этого полностью контролировала лейкоцитоз, увеличивается количество миелоцитов и метамиелоцитов, появляются промиелоциты, часто — 2— 10 % бластных клеток.

Очень нередко происходит характерное изменение лейкоцитарной формулы: если ранее сумма зрелых гранулоцитов заметно превышала сумму незрелых, то в этой стадии ХМЛ прослеживается отчетливая тенденция к уравниванию суммы зрелых и незрелых гранулоцитов или преобладанию незрелых. У некоторых больных в это время миелоциты составляют 50—60 % от всех лейкоцитов крови. Нередко увеличивается количество базофилов, иногда значительно (до 30—50 %), особенно у больных, у которых и ранее отмечалась базофилия.

Больные с большим количеством базофилов нередко жалуются на кожный зуд, периодическое чувство жара и учащенный жидкий стул, что связано с увеличением в крови количества гистамина, продуцируемого базофилами. Увеличение дозы лечебного препарата не всегда ведет к снижению процента базофилов, что является плохим прогностическим признаком, нередко предвещающим скорое наступление терминальной стадии болезни.
Реже в стадии акселерации отмечается нарастающее увеличение количества эозинофилов или моноцитов.

Нередко в этой стадии, особенно в ее начале, количество тромбоцитов возрастает до 1500—2000 • 10 9 /л, иногда выше. Мы наблюдали двух больных, у которых в стадии акселерации число тромбоцитов достигало огромных цифр — в одном случае 6970•10 9 /л, в другом — 10 640•10 9 /л.

В то же время у ряда больных, наоборот, появляется тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 100•10 9 /л и даже менее 50•10 9 /л.

Исследование костно-мозгового пунктата может не выявить каких-либо новых признаков или обнаружить некоторое увеличение бластных клеток — до 8—15 %. Как и в крови, отмечается увеличение количества молодых гранулоцитов — миелоцитов и промиелоцитов.

В позднем периоде стадии акселерации нередко появляются ноющие боли в костях или суставах, снижение массы тела, склонность к инфекционным «простудным» заболеваниям.

Цитогенетическое исследование в этой стадии чаще всего выявляет лишь t(9;22)(q34;q11), однако у некоторых больных, помимо t(9;22), обнаруживается небольшое количество (2—12 %) клеток с добавочными изменениями хромосом, чаще всего с добавочной Ph-хромосомой, трисомией хромосомы 8 или появлением изохромосомы 17q. Обнаружение даже небольшого числа этих клеток имеет неблагоприятное прогностическое значение, свидетельствуя о появлении нового, более злокачественного клеточного клона. Подтверждением этому является тот факт, что нередко в терминальной стадии преобладающим оказывается именно тот клон, который в небольшом проценте клеток определялся в фазе акселерации.

Существуют международные принятые признаки стадии акселерации:
1) обнаружение, помимо t(9;22), других хромосомных аберраций;
2) 10—15 % и более бластных клеток в крови;
3) 30 % и более в сумме бластных клеток и промиелоцитов в крови;
4) 20 % и более базофилов в крови;
5) количество тромбоцитов менее 100•10 9 /л, не обусловленное терапией;
6) увеличение размеров селезенки и числа лейкоцитов, не чувствительных к проводимой терапии.

Достаточно наличия одного из этих признаков для определения данной стадии.

Стадию акселерации удается диагностировать у 70—80 % больных. У 20—30 % ее проследить не удается, и переход в терминальную стадию совершается как бы внезапно, когда ни клинические симптомы, ни анализы крови еще за 1—2 нед до терминальной стадии не позволяли предполагать ее столь скорого развития. По нашим наблюдениям, внезапное развитие терминальной стадии часто наблюдается у больных с длительной (более 8—10 лет) хронической стадией болезни.

источник

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.

МКБ-10

Общие сведения

Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.

Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.

Причины

Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.

В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез соответствуют таковым для всех гематобластозов. В своем развитии болезнь последовательно проходит моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную) стадии. Причем безграничная опухолевая прогрессия развивается преимущественно в гранулоцитарном ростке кроветворения, а иногда (редко) сочетается с увеличенной генерацией мегакариоцитов.

У большинства больных (95%) в клетках-предшественницах гранулопоэза, в гранулоцитах, моноцитах, а также эритрокариоцитах и мегакариоцитах выявляется аномальная филадельфийская хромосома (Ph-хромосома), несущая реципрокную транслокацию t(9;22). Характерным является ее отсутствие в лимфоцитах.

На примере хронического миелоидного лейкоза впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией. В случае данного заболевания такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы, которая была описана исследователями П.Ноуеллом (Пенсильванский университет) и Д.Хангерфордом (Онкологический центр Фокса Чейза) в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США).

При этой транслокации, участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами. В результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 объединяются в аномальный слитый ген BCR-ABL. Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молекулярной массой 210 (p210) или, реже, 185 кДа (p185). Так как в норме белок ABL содержит тирозинкиназный домен и управляет выработкой фермента тирозинкиназы, то продукт мутантного гена также является тирозинкиназой, но неправильной.

Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям.

Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы играет ключевую роль в лейкозном перерождении клеток. Постоянная высокая тирозинкиназная активность приводит к безудержному размножению клеток, блокированию их запрограммированного старения и гибели, увеличению выхода лейкозных клеток из костного мозга в кровь.

По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать эту активность. Ингибиторы тирозинкиназ могут способствовать полной ремиссии болезни, что ещё раз подтверждает ведущую роль BCR-ABL в развитии заболевания

В отличие от острого миелоидного лейкоза, при хроническом миелоидном лейкозе образуются зрелые белые кровяные клетки и тромбоциты, которые полностью выполняют свои функции. Это важное отличие от острого лейкоза объясняет менее тяжелое начальное течение хронического миелоидного лейкоза.

Непосредственная причина, вызывающая транслокацию BCR-ABL, практически не известна. Влияние каких-либо вредных экологических факторов, наследственности или пищевых веществ на повышение частоты заболевания не выявлено.

У части пациентов причиной такой мутации является воздействие очень высоких доз радиации. Этот эффект наиболее подробно изучен у японцев, переживших ядерную бомбардировку в период Второй мировой войны. У выживших людей после ядерной бомбардировки было выявлено повышение частоты заболевания в 30–50 раз, причем пик заболеваемости отмечался в сроки от 5 до 12 лет после лучевого воздействия. Небольшое повышение риска имеет место также у некоторых пациентов, получивших высокие дозы лучевой терапии для лечения других видов рака.

Предполагается, что в большинстве случаев причиной хронического миелоидного лейкоза может являться внутренняя генетическая нестабильность.

Краткая информация

1.1. Определение заболевания или состояния

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ):

  • клональное опухолевое миелопролиферативное новообразование,
  • обусловленное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток,
  • характеризующееся:
    • усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке,
    • гиперплазией миелоидной ткани,
    • миелоидной метаплазией кроветворных органов;
  • ассоциированное с хромосомной аномалией – транслокацией t (9;22) (q34;q11) с образованием химерного онкогена BCR‑ABL.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния

Этиология не установлена.

Возможные факторы риска:

  • ионизирующее излучение,
  • инфекции,
  • токсины.

Патогенез:

  • транслокация t(9;22) (q34;q11) «филадельфийской хромосомы» (Ph‑хромосомы) с образованием химерного онкогена BCR‑ABL;
  • продукт гена BCR‑ABL- тирозинкиназа с аномально повышенной активностью;
  • более 16 вариантов транскрипта BCR‑ABL, наиболее частые: p210 (до 95%), p190, p230;
  • повышенное размножение клеток с преимуществами для независимого от сигналов роста;
  • блокирование апоптоза;
  • вытеснение опухолевыми клетками нормальных;
  • гиперплазия миелоидной ткани;
  • появление новых субклонов.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния

ХМЛ – редкое заболевание.

Заболеваемость 0,7 на 100 тыс. взрослых.

Медиана возраста 50 лет, пик заболеваемости в 50–59 лет.

Пациенты до 40 лет – 33%.

В 2016 г. в РФ зарегистрировано 7 609 случаев ХМЛ:

  • в хронической фазе – 6 560 (93,8%),
  • в фазе акселерации — 380 (5,5%),
  • в фазе бластного криза – 47 (0,7%).

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния по МКБ

C92.1 – хронический миелоидный лейкоз , BCR/ABL-положительный

  • Филадельфийская хромосома (Ph-) положительная
  • t(9;22) (q34;q11)
  • с бластным кризом.

1.5. Классификация заболевания или состояния

По фазам заболевания

Фазы течения ХМЛ:

  • хроническая (ХФ)- у 94% первичных больных, устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК;
  • акселерации (ФА)- у 3–5% первичных, может развиться при прогрессировании ХМЛ;
  • бластный криз (БК)- у 1–2% пациентов с ХМЛ, медиана жизни 6–12 мес.

Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ

Хроническая – нет признаков ФА и БК

Акселерации:

  • 15–29 % бластных клеток в крови и/или костном мозге;
  • бласты + промиелоциты ≥30 %, но бластов <30%;
  • базофилы в крови ≥20 %;
  • персистирующая тромбоцитопения 9/л, не связанная с терапией;
  • некоторые ДХА в Ph+ клетках, развившиеся при терапии

Бластный криз:

  • бластных клеток в крови или в костном мозге ≥30 %,
  • экстрамедуллярные инфильтраты бластных клеток

Часто встречающиеся аномалии («major route»):

  • трисомия по хромосомам 8, 19;
  • удвоение Ph‑хромосомы +der(22)t(9;22)(q34;q11);
  • изохромосома 17 iso(17) (i(17)(q10).

Прогностически неблагоприятны:

  • 7/del7q,
  • перестройки 3 хромосомы (q26.2),
  • отсутствие Y-хромосомы (–Y),
  • комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более.

По группе риска для ХФ ХМЛ

Группа риска по J.E. Sokal (вероятность общей выживаемости)

  • низкий риск;
  • промежуточный риск;
  • высокий риск.

Группа риска EUTOS (вероятность ПЦО к 18 месяцам терапии)

  • низкий риск;
  • высокий риск.

Группа риска ELTS (вероятность общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и достижения глубокого молекулярного ответа)

  • низкий риск;
  • промежуточный риск;
  • высокий риск.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния

В большинстве случаев:

  • бессимптомное течение;
  • начальный период болезни течет несколько лет;
  • на момент выявления – часто только спленомегалия и изменения в общем анализе крови:
    • лейкоцитоз,
    • миелоцитарный сдвиг,
    • базофильно-эозинофильная ассоциация.

Диагностика

Окончательный диагноз ХМЛ — выявление химерного гена BCR‑ABL при транслокации хромосом 9 и 22.

2.1. Жалобы и анамнез

Необходимо оценить:

1. Синдром опухолевой интоксикации: слабость, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрилитет.

2. Синдром опухолевой пролиферации: боль и чувство тяжести в подреберьях при гепато- и спленомегалия.

3. Анемический синдром: общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия.

4. Тромботические осложнения при гипертромбоцитозе.

5. Геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией.

6. Неврологическая симптоматика, особенно при дебюте с ФА или БК.

7. Сопутствующие заболевания.

8. Сопутствующую терапию.

9. Наличие сиблингов (для аллоТГСК).

2.2. Физикальное обследование

1. Осмотр кожи и видимых слизистых оболочек.

2. Пальпация периферических лимфоузлов.

3. Размеры печени и селезенки (перкуторно и пальпаторно).

2.3. Лабораторные диагностические исследования

  • Общий (клинический) анализ крови (развернутый)
  • Биохимический анализ крови общетерапевтический
  • Цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет миелограммы)
  • Цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга (СЦИ) для подтверждения транслокации t(9;22) (q34;q11) (Ph‑хромосомы)
  • При не информативности СЦИ — молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH) для выявления BCR‑ABL
  • Экспрессия мРНК BCR‑ABL p210 (количественное) ПЦР‑РВ
  • При не информативности ПЦР‑РВ — качественное определение атипичных типов транскриптов BCR-ABL p230 и p190
  • Количественное определение транскрипта ПЦР‑РВ

Дополнительно в фазе акселерации или бластного криза:

1. HLA‑антиген при сиблингах либо молекулярная генетика гистосовместимости (HLA) высокого разрешения с секвенированием.

2. Цитохимия микропрепарата костного мозга: миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэстераза при бластозе более 30%.

3. Иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге при бластозе более 30%

4. Патологоанатомическое исследование трепанобиопсия с определением клеточности и степени фиброза при цитопении

2.4. Инструментальная диагностика

УЗИ селезенки

2.5. Иная диагностика

Консультации специалистов (по показаниям):

  • кардиолога,
  • эндокринолога,
  • гинеколога и др.

Лечение

Общие принципы лечения

Цель терапии ХМЛ:

  • максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона,
  • предупреждение развития резистентности,
  • обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни.

Стандарт лечения — применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК):

  • Основа эффективности терапии ИТК:
    • непрерывность,
    • ежедневно,
    • длительно,
    • постоянно.
  • Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента.
  • Прием начинают при любом числе лейкоцитов.
  • Отмена только при стабильном глубоком МО.
  • Снижение дозы и перерывы только при токсичности интермиттирующей 3–4 степени и постоянной негематологической 2 степени.

Предупреждение развития резистентности:

  • регулярный цитогенетический и молекулярно-генетический контроль результатов терапии;
  • своевременная оценка ответа и переключение на следующую линию.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток:

  • при ХФ с неудачей терапии 1-й или последующих линий ИТК,
  • в продвинутых фазах ХМЛ.

Возможность отмены ИТК у пациентов описана в разделе 6.

Прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования — достижение:

  • полного цитогенетического ответа (ПЦО)
  • большого молекулярного ответа (БМО).

Критерии для гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов

Гематологический (клинико-гематологический):

3.1. Лекарственное лечение

3.1.1. Препараты для терапии ХМЛ и режим дозирования

В РФ зарегистрированы ИТК:

  • первого поколения (ИТК1) — иматиниб,
  • ИТК2 — нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

3.1.2. Первая линия терапии ИТК пациентов с ХМЛ

1 линия терапии ХМЛ — иматиниб:

  • при ХФ, ФА — монотерапия,
  • в БК – монотерапия и в комбинации с другими ХП,
  • для ХФ 400 мг/сутки, повышение до 600 и 800 мг/сут, снижение до 300 мг/сут,
  • для ФА и БК 600 мг/сутки, повышение 800 мг/сут, снижение до 400 мг/сут,
  • профиль токсичности наиболее безопасный.

Монотерапия 1 линии в ХФ и ФА – нилотиниб:

  • активен при мутантных формах BCR-ABL,
  • при ХФ начальная доза 600 мг/сут,
  • при ФА начальная доза 800 мг/сут,
  • прием 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов,
  • строго натощак, через 1 час после еды или не ранее 2 часа после еды,
  • необходимо запивать достаточным количеством воды,
  • при токсичности снижение до 300 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки.

1 линия дазатиниб:

  • в ХФ и ФА в монотерапии,
  • в БК в монотерапии и в комбинации,
  • проникает через ГЭБ,
  • для ХФ 100 мг/сут, при токсичности снижение до 80 мг 1 раз,
  • для ФА и БК – 140 мг/сут, при токсичности снижение до 100 мг, при повторных эпизодах – до 80 мг/сут,
  • увеличение дозы при недостаточной эффективности нецелесообразно.

3.1.3. Вторая и следующие линии терапии ИТК пациентов с ХМЛ

2 линия и последующие:

  • в ХФ и ФА в монотерапии ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб),
  • в БК в монотерапии и в комбинации с другими ХП,
  • в ХФ и ФА нилотиниб 800 мг/сут,
  • для ХФ дазатиниб 100 мг/сут, для ФА и БК — 140 мг/сут
  • бозутиниб 500 мг/сут, при токсичности снижение до 400 и 300 мг 1 раз в сутки.

3.1.4. Принципы выбора ИТК при смене терапии

Выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии для предотвращения нежелательных явлений

Нилотиниб:

  • анамнез панкреатита – редко обострение, чаще повышение амилазы, липазы,
  • сахарный диабет – возможна гипергликемия,
  • атеросклероз сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – повышенная вероятность их развития при наличии факторов риска.

Дазатиниб:

  • хронические ССЗ, ХОБЛ, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения – повышение частоты плевральных выпотов;
  • хронические заболевания ЖКТ с высоким риском кровотечений — антиагрегантный эффект.

Бозутиниб:

  • тяжелое нарушение функции печени и почек.

Все ИТК с осторожностью у пациентов с:

  • удлиненным QT,
  • клинически выраженной сердечной недостаточностью,
  • дисфункцией левого желудочка,
  • аритмией,
  • одновременно с индукторами и ингибиторами CYP3A.

Выбор ИТК с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL – низкая чувствительность:

3.1.5. Диагностика на этапе лечения (мониторинг результатов терапии ИТК)

Частота динамического обследования пациентов с ХМЛ, получающих ИТК

  • Клинический анализ крови – через 15 дней до подтверждения ПГО, далее каждые 3 мес.;
  • СЦИ (не менее 20 метафаз):
    • 3-й и 6-й месяцы терапии, при ПГО – 12 мес.,
    • неудача лечения — при необъяснимой цитопении,
    • при ДХА в Ph+ и Ph- часто,
    • целесообразен более частый цитогенетический мониторинг,
    • BCR-ABL менее 1% при ПЦР – нецелесообразно исследование;
  • Количественная ПЦР (уровень BCR ABL с количеством копий гена ABL) — каждые 3 месяца до подтверждения БМО, затем каждые 6 мес.;
  • Мутации BCR-ABL – неудача 1-линии, переход на другие линии;
  • Биохимический анализ крови:
    • 1-й мес. каждые 15 дней,
    • 2-3 мес. — раз в месяц,
    • 4-12 мес. каждые 3 мес.,
    • после 12 мес. – каждые 6 мес.;
  • ЭКГ:
    • при факторах риска ССЗ,
    • перед началом нового ИТК,
    • через неделю приема нового ИТК;
  • Рентгенография/флюорография органов грудной полости – ежегодно и при показаниях.

3.1.6. Тактика ведения в зависимости от результатов терапии

При неудаче терапии иматинибом — переход на ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб).

Критерии ответа на ИТК в 1-й линии в ХФ и ФА

3.1.7. Тактика ведения при констатации предупреждения по данным молекулярного анализа на 3 месяцах терапии

Изменение терапии при BCR-ABL ≥10% к 3 месяцам лечения — смена ИТК.

3.1.8. Терапия при неудаче второй и последующей линии лечения

Изменение лечения — переход на другой ИТК, аллоТГСК.

Критерии ответа на ИТК 2-й и более линии терапии

3.1.9. Циторедуктивная и цитостатическая терапия

Циторедуктивная терапия для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания.

Циторедуктивная и цитостатическая терапии:

  • при резистентности к нескольким линиям терапии ИТК,
  • невозможности другой терапии,
  • с паллиативной целью.

В ХФ ХМЛ монохимиотерапия:

1. для уменьшения массы опухоли на период обследования и для поддержания гематологического ответа;

2. когда проведение другой терапии невозможно: резистентность и/или непереносимость ИТК.

Наиболее часто используемые препараты:

  • гидроксикарбамид 10–40 мг/кг/сут,
  • 6‑меркаптопурин,
  • цитарабин.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли:

  • жидкость до 2–2,5 л/м2поверхности тела,
  • аллопуринол 300–600 мг/сут.

При признаках лейкостаза показан лейкаферез.

В ФА и БК ПХТ по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов + ИТК

Ежедневная доза гидроксикарбамида в зависимости от уровня лейкоцитов:

  • 50 мг/кг >100 х 109/л,
  • 40 мг/кг — 40–100 х 109/л,
  • 30 мг/кг — 20–40 х 109/л,
  • 20 мг/кг — 10–20 х109/л,
  • 10 мг/кг — 10–5 х 109/л,
  • временно отменяется — 9/л

3.1.10. Терапия интерфероном альфа

Терапия интерфероном альфа-2а или 2b (ИФ-α) в дозировках в соответствии с инструкцией:

  • при беременности,
  • при мутации T315I и невозможности аллоТГСК,
  • при непереносимости всех доступных ИТК.

3.2. Иное лечение

3.2.1. Показания к аллогенной ТГСК при ХМЛ

Аллогенная ТГСК:

  • при неудаче терапии 2-х линий ИТК,
  • при мутации T315I.

Факторы риска при аллоТКМ общества EBMT:

  • фаза:
    • хроническая фаза – 0 баллов,
    • фаза акселерации – 1 балл,
    • бластный криз – 2 балла
  • возраст:
    • менее 20 лет – 0 баллов,
    • 20–40 лет – 1 балл,
    • более 40 лет – 2 балла
  • время от постановки диагноза до аллоТКМ:
    • менее 1 года – 0 баллов,
    • более 1 года – 1 балл
  • донор:
    • HLA-идентичный сиблинг – 0 баллов,
    • другие доноры – 1 балл,
    • пара «донор-женщина – реципиент-мужчина» – 1 балл,
    • для других сочетаний «донор–реципиент» – 0 баллов.

3.2.2. Сопроводительная терапия

При болевом синдроме — обезболивающая терапия по существующим протоколам.

При цитопенических или тромбогеморрагических синдромах на фоне ИТК и ХТ – заместительные трансфузии компонентов крови.

Реабилитация

Психологическая и социальная реабилитация:

1. Индивидуальная проводится гематологом; при необходимости консультация психотерапевта и/или психиатра;

2. Семейная;

3. Групповая/популяционная в «Школе больных ХМЛ»;

4. Сотрудничество гематологов с общественной организацией пациентов ХМЛ.

Санаторно-курортное лечение пациентов с оптимальным уровнем ответа на терапию.

Профилактика

Нет рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ.

Всем пациентам с ХМЛ:

  • профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний,
  • приверженность ЗОЖ,
  • исключение хронических интоксикаций,
  • ограничение контакта с вредными производственными факторами,
  • участие в мероприятиях диспансеризации.

Диспансерное наблюдение для оценки эффективности терапии, контроля побочных действий и лекарственной токсичности:

  • не реже 1 раза в триместр на первом году терапии,
  • не реже 1 раза в полугодие в последующем.

Организация оказания медицинской помощи

При выявлении у больного ХМЛ или подозрении на него больного направляют на консультацию:

  • в центр амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
  • в первичный гематологический кабинет;
  • в первичное гематологическое отделение медицинской организации.

Гематолог организует диагностику или направляет в медорганизацию.

Показания для плановой госпитализации:

1. проведение плановых гемотрансфузий при анемии, тромбоцитопении 3 степени;

2. коррекция побочных эффектов терапии;

3. необходимость обследования для выбора оптимальной тактики ведения;

4. плановая терапия пациентов с комплексной сопутствующей патологией, требующей госпитального наблюдения.

Показания для экстренной госпитализации:

1. проведение срочных гемотрансфузий при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, анемии 4 степени;

2. остро возникшие состояния после курсов терапии;

3. коррекция жизнеугрожающих состояний.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. купирование состояний, приведших к госпитализации;

2. возможность продолжения амбулаторного лечения;

3. отказ больного от лечения;

4. нарушение режима при отсутствии опасности для жизни больного и здоровья окружающих;

5. перевод в другую медицинскую организацию.

Патогенез

Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.

  1. При первой, хронической (неактивной) фазе отмечается постепенное усугубление патологических изменений при сохранении удовлетворительного общего состояния.
  2. Во второй фазе хронического миелолейкоза – фазе акселерации изменения становятся явными, развиваются прогрессирующие анемия и тромбоцитопения.
  3. Заключительной стадией хронического миелолейкоза является бластный криз, сопровождающийся быстрой экстрамедуллярной пролиферацией бластных клеток.

Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.

Симптомы хронического миелолейкоза

Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.

На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.

О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.

Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.

Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.

Лечение хронического миелолейкоза

Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:

  • Монохимиотерапию. При повышении уровня лейкоцитов используют бусульфан. После нормализации лабораторных показателей и уменьшения селезенки пациентам с хроническим миелолейкозом назначают поддерживающую терапию или курсовое лечение бусульфаном. При бластных кризах осуществляют лечение гидроксикарбамидом.
  • Радиотерапию. Облучение обычно используют при лейкоцитозе в сочетании со спленомегалией. При снижении уровня лейкоцитов делают паузу продолжительностью не менее месяца, а затем переходят на поддерживающую терапию бусульфаном. Радиотерапию также назначают при хлоромах.
  • Полихимиотерапию. В прогрессирующей фазе хронического миелолейкоза возможно использование одного химиопрепарата или полихимиотерапии. Применяют митобронитол, гексафосфамид или хлорэтиламиноурацил. Как и в хронической фазе, проводят интенсивную терапию до стабилизации лабораторных показателей, в последующем переходят на поддерживающие дозы. Курсы полиохимиотерапии при хроническом миелолейкозе повторяют 3-4 раза в год.
  • Гемокоррекцию. При неэффективности терапии используют лейкоцитаферез. При выраженной тромбоцитопении, анемии выполняют переливания тромбоконцентрата и эритроцитарной массы.
  • ТКМ.Пересадку костного мозга проводят в первой фазе хронического миелолейкоза. Продолжительной ремиссии удается достичь у 70% пациентов.
  • Удаление селезенки. При наличии показаний осуществляют спленэктомию. Экстренная спленэктомия показана при разрыве или угрозе разрыва селезенки, плановая – при гемолитических кризах, «блуждающей» селезенке, рецидивирующих периспленитах и резко выраженной спленомегалии, сопровождающейся нарушением функций органов брюшной полости.

Цель современной терапии — максимальное подавление Ph–положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии продолжения постоянной терапии. Лечение может проводиться в амбулаторных условиях.

Выбор методов терапии определяется стадией заболевания и категорией прогностического риска. В настоящее время существует три метода лечения, которые способны улучшить прогноз при хроническом миелобластном лейкозе:

  1. терапия ингибиторами тирозинкиназ (препараты таргетной терапии),
  2. терапия интерфероном-альфа,
  3. трансплантация костного мозга от совместимого донора.

До появления препаратов таргетной терапии первичным лечением была химиотерапия такими препаратами как гидроксимочевина, бусульфан и цитарабин. Химиотерапия в высоких дозах также назначается для уничтожения клеток костного мозга перед предстоящей трансплантацией.

Терапия ингибиторами тирозинкиназы

В настоящее время основным и наиболее эффективным методом лечения хронического миелобластного лейкоза является целенаправленная (таргетная) терапия ингибиторами тирозинкиназы, которая у большинства пациентов позволяет добиться хорошего и продолжительного контроля заболевания. Лечение ингибиторами тирозинкиназы существенно изменило прогноз этого тяжелого заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимального подавления лейкозного клона.

Иматиниб (Гливек) — это новый тип противоракового препарата, который представляет собой молекулу, которая встраивается в участок ABL-тирозинкиназы и прерывает бесконтрольное размножение лейкозных клеток. Препарат блокирует (ингибирует) фермент тирозинкиназу, заставляющий стволовые клетки проходить пролиферацию в патогенные лейкоциты. В настоящее время, кроме препарата Иматиниб, используются еще два других препарата из этой группы: Дазатиниб (Спрайсел) и Нилотиниб (Тасигна).

Эффективность Иматиниба была многократно показана в ряде международных исследований. Крупное рандомизированное клиническое исследование IRIS (International Radomized Study IFN + Ara – C vs Imatinib) показало, что при лечении Иматинибом больных, ранее не получавших терапию хронического миелобластного лейкоза, полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у 95% пациентов, полная цитогенетическая ремиссия – у 76%. После 54 мес наблюдения у 93% больных, начавших лечение Иматинибом в хронической фазе, не было отмечено каких-либо признаков прогрессирования, а выживаемость составила 90%. У 84% пациентов не было признаков гематологического или цитогенетического рецидива.

Иматиниб является препаратом первой линии терапии хронического миелолейкоза и доступен российским пациентам для бесплатного лечения в рамках программы льготного лекарственного обеспечения. Таргетная терапия Иматинибом назначается сразу же после постановки диагноза хронического миелобластного лейкоза. Эта терапевтическая инновация привела к быстрому и значительному прогрессу в лечении болезни, а также к важным изменениям в тактике ведения больных.

Прием Иматиниба следует продолжать, даже если все анализы указывают на ремиссию заболевания. Если болезнь резистентна к Иматинибу с самого начала лечения или если резистентность развилась во время приема препарата, то врач может рассмотреть возможность перевести пациента на другое лекарство из группы препаратов таргетной терапии (Дазатиниб, Нилотиниб) или перейти к другим методам лечения.

Терапия альфа-интерфероном

В раннем периоде (в течение 12 месяцев после установления диагноза) может быть назначена терапия препаратами альфа-интерферона (α-интерферон). Альфа-интерферон назначается после предварительной нормализации лейкоцитоза с помощью гидроксимочевины. Использование альфа-интерферона в случае успеха существенно замедляет развитие болезни.

В ходе лечения доза альфа-интерферона повышается: 1 неделя — 3 млн МЕ в день, 2 неделя — 5 млн МЕ в день, в последующие дни дозу препарата постепенно увеличивают до максимально переносимой (6–10 млн МЕ). Лечение длительное, с контролем гемограммы (1 раз в неделю), миелограммы (1 раз в полгода) и с цитогенетическими исследованиями. У 86% больных достигается полная гематологическая ремиссия.

В группах больных среднего и высокого риска монотерапия альфа-интерфероном менее эффективна и требует сочетания с цитостатиком (цитарабин, цитозар). Интерферонотерапия в терминальную стадию неэффективна.

Лечение альфа-интерфероном может сопровождаться побочными действиями: ознобом, лихорадкой, анорексией, которые предупреждаются приемом парацетамола. В поздние сроки лечения возможны формирование депрессии, нарушения функций печени и почек, алопеции. Они корригируются снижением дозы препарата или его временной отменой.

Трансплантация костного мозга

Аллогенная трансплантация костного мозга в развернутой хронической стадии болезни обеспечивает развитие полной клинико-гематологической ремиссии у 70% больных в возрасте до 50 лет. У пациентов молодого возраста в ранний период развернутой стадии с помощью данного метода нередко удается добиться полного излечения.

Цель трансплантации костного мозга — полностью заменить больной костный мозг пациента на здоровый костный мозг, не содержащий клетки с мутацией филадельфийской хромосомы. Высокодозная химиотерапия назначается перед трансплантацией костного мозга для того, чтобы полностью уничтожить кроветворные клетки в костном мозге. Затем стволовые клетки донора вводятся в кровь пациента. Пересаженные стволовые клетки дают рост новым, здоровым клеткам крови.

К значительным ограничениям трансплантации костного мозга относятся высокая вероятность ранней летальности (20 — 40%) от осложнений и отсутствие гистосовместимого донора (до 70%).

Лечение гидроксимочевиной или бусульфаном

Для лечения больных, не отвечающих на ингибиторы тирозинкиназы, интерферонотерапию и не являющимися кандидатами для трансплантации, используются гидроксимочевина (гидреа) или бусульфан (миелосан, милеран).

Доза гидреа определяется исходным лейкоцитозом: при уровне выше 100х109/л она составляет 50 мг/кг ежедневно внутрь, при лейкоцитозе 40–100х109/л — 40 мг/кг, при числе лейкоцитов 5–15х109/л — 20 мг/кг. При положительном эффекте лечения лейкоцитоз снижается до 3–7х109/л, поддерживающая терапия осуществляется низкими дозами (10 мг/кг ежедневно) гидреа.

Миелосан назначается при лейкоцитозе 30–50х109/л в дозе 2–4 мг/сут, при числе лейкоцитов 60–150х109/л — по 6 мг/сут, в случаях с лейкоцитозом выше 150х109/л — по 8 мг/сут. Общая курсовая доза препарата составляет 250–300 мг. В режиме поддерживающей терапии миелосан используется по 2–4 мг 1 раз в неделю. При лечении нередко развиваются осложнения: длительная миелосупрессия, легочный и костномозговой фиброз, гиперпигментация.

Лучевая терапия

Лучевая терапия (облучение селезенки) применяется в качестве первичного лечения хронического миелолейкоза, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия, а число лейкоцитов в крови превышает 100х109/л. Облучение прекращают при снижении лейкоцитоза до 7–10х109/л.

Хирургическое вмешательство

В некоторых случаях есть необходимость удаления селезенки, как часть комплексного лечения хронического миелолейкоза. Спленэктомия, как правило, является вынужденной мерой. Ее осуществляют при разрыве селезенки, при выраженном гиперспленизме с развитием гемолитической анемии и тромбоцитопении, а также в случаях повторных инфарктов селезенки без явлений бластной трансформации в костном мозге.

Лечение в терминальную стадию болезни

Лечение в терминальную стадию производится в соответствии с вариантами бластных кризов. При миелобластном и эритробластном вариантах криза проводят такое же лечение, как и при острых миелоидных лейкозах. У больных с лимфоидным вариантом криза применяются программы лечения острого лимфобластного лейкоза, содержащие преднизолон, винкристин, даунорубицин, L-аспарагиназу.

В качестве поддерживающей терапии используются программы COAP (циклофосфан, винкристин, цитарабин, преднизолон) с частотой 1 курс в 3 месяца и с постоянным приемом между курсами 6-меркаптопурина (ежедневно) и метотрексата (1 раз в неделю). Трансплантация костного мозга в периоде бластного криза неэффективна.

Наряду с базисной терапией проводится дополнительное лечение, направленное прежде всего на коррекцию осложнений: инфекционных (антибактериальные средства), геморрагических (тромбоцитарная масса), анемических (переливание эритроцитарной массы). Кроме этого, широко используются дезинтоксикационные и общеукрепляющие средства.

Критерии эффективности лечения

Полная ремиссия. Нормализация клинических проявлений заболевания, уровень лейкоцитов не выше 9х109/л, нормальная лейкоцитарная формула, нормальный уровень гемоглобина и тромбоцитов. Клетки костного мозга с транслокацией t(9;22) при цитологическом исследовании отсутствуют.

Частичная ремиссия. Исчезновение основных симптомов заболевания, умеренная спленомегалия, уровень лейкоцитов больше 10х109/л, число тромбоцитов менее 350х109/л. При цитологическом исследовании клеток костного мозга с транслокацией t(9;22) около 35%, их увеличение до 36 — 85% свидетельствует о минимальном ответе на лечение.

Отсутствие ремиссии. Спленомегалия, уровень лейкоцитов больше 20х109/л, количество клеток в костном мозге с транслокацией t(9;22) больше 86%.

Виды ответа на терапию

Реакция на проводимое лечение проверяется в 3 направлениях:

  1. Гематологический ответ характеризуется началом нормализации состава крови и уменьшением размеров селезенки. Достижение гематологического ответа важно, но оно не гарантирует, что болезнь полностью контролируется.
  2. Цитогенетический ответ характеризуется полным или частичным исчезновением транслокации (полное или частичное отсутствие филадельфийской хромосомы).
  3. Молекулярный ответ на лечение определяет степень исчезновения белка BCR-ABL.
Ответ на терапию
Гематологический Полный ответ:
— Лейкоциты менее 10х109/л
— Базофилы менее 5%
— В лейкоцитарной формуле нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
— Тромбоциты менее 450х109/л
— Нормальные размеры селезенки
Цитогенетический Полный ответ: Ph+ клеток 0%.
Частичный ответ: Ph+ клеток 1-35%.
Малый ответ: Ph+ клеток 36-65%.
Минимальный ответ: Ph+ клеток 66-95%.
Отсутствие ответа: Ph+ клеток более чем в 95%.
Молекулярный Полный ответ: отношение BCR-ABL к ABL или другому контрольному гену менее 0,01% или не определяется количественной ПЦР в реальном времени.
Большой ответ: отношение BCR-ABL к ABL или другому контрольному гену менее 0,1%.

Прогноз

Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100×10 9 /л, тромбоцитопению менее 150×10 9 /л, тромбоцитоз более 500х10 9 /л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.

Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.

источник

Хронический миелолейкоз. Причины, симптомы, диагностика, лечение и прогноз при заболевании.

Хронический миелолейкоз — опухолевое заболевание крови. Характеризуется бесконтрольным ростом и размножением всех ростковых клеток крови, при этом молодые злокачественные клетки способны созревать до зрелых форм.

Хронический миелолейкоз (синоним – хронический миелоидный лейкоз) – опухолевое заболевание крови. Его развитие связано с изменениями в одной из хромосом и появлением химерного («сшитого» из разных фрагментов) гена, который нарушает кроветворение в красном костном мозге.

Во время хронического миелолейкоза в крови повышается содержание особой разновидности лейкоцитов – гранулоцитов. Они образуются в красном костном мозге в огромном количестве и выходят в кровь, не успевая до конца созреть. Одновременно содержание всех остальных видов лейкоцитов снижается.

Гранулоциты– разновидность лейкоцитов (белых кровяных телец). Собственно, все лейкоциты, делятся на два типа:

  • Клетки без гранул – это лимфоциты (выделяют антитела и обеспечивают иммунитет) и моноциты (являются фагоцитами – «пожирателями» чужеродных частиц).
  • Клетки с гранулами (гранулоциты) – обеспечивают защиту организма, не связанную с иммунитетом: они поглощают чужеродные частицы и микроорганизмы, принимают участие в воспалении, аллергических реакциях.

Некоторые факты о распространенности хронического миелолейкоза:

  • Каждое пятое опухолевое заболевание крови – это хронический миелолейкоз.
  • Среди всех опухолей крови хронический миелолейкоз занимает в Северной Америке и Европе 3-е место, в Японии – 2-е место.
  • Ежегодно во всем мире хронический миелолейкоз возникает у 1 из 100 000 человек.
  • В течение последних 50 лет распространенность заболевания не изменилась.
  • Чаще всего болезнь выявляется у людей в возрасте 30 – 40 лет.
  • Мужчины и женщины заболевают примерно с одинаковой частотой.

Причины возникновения хронического миелолейкоза

Среди основных факторов, провоцирующих раковое заболевание крови, можно выделить:

  • Наследственную предрасположенность – случаи рака крови фиксируются у родственников
  • Генетическую предрасположенность – наличие врожденных хромосомных мутаций, например, синдром Дауна, повышает вероятность возникновения заболевания
  • Воздействие радиации
  • Использование химио- и лучевой терапии при лечении других раковых заболеваний может спровоцировать миелолейкоз

Основные симптомы:

  • Бледность кожи
  • Боль в костях
  • Боль в левом подреберье
  • Боль в суставах
  • Быстрая утомляемость
  • Высыпания на коже
  • Гематомы
  • Интоксикация
  • Кожный зуд
  • Лихорадка
  • Носовые кровотечения
  • Ночная потливость
  • Одышка
  • Повышенная температура
  • Пониженный иммунитет
  • Слабость
  • Снижение массы тела
  • Тяжесть в желудке
  • Тяжесть в левом подреберье
  • Увеличение лимфоузлов

Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.

  • Причины
  • Факторы риска
  • Виды
    • Острый миелолейкоз
    • Симптомы острой формы
    • Хронический миелолейкоз
  • Диагностика
  • Лечение

В костном мозге человека продуцируются тромбоциты, лейкоциты и эритроциты. Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток. Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.

В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня базофилов, что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.

Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.

Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:

  • патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
  • воздействие вредных химических веществ;
  • воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
  • длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
  • негативное воздействие ароматических углеводородов;
  • синдром Дауна;
  • некоторые вирусные заболевания.

Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.

Факторы риска

  • влияние на организм человека радиации;
  • возраст пациента;
  • пол.

Причины хронического миелолейкоза

Причины хромосомного нарушения, приводящего к хроническому миелолейкозу, до сих пор изучены недостаточно.

Считается, что имеют значение следующие факторы:

  • Слабые дозы радиации. Их роль доказана только у 5% больных.
  • Электромагнитные излучения, вирусы и некоторые химические вещества – их влияние не доказано окончательно.
  • Применение некоторых лекарственных препаратов. Известны случаи возникновения хронического миелолейкоза при лечении цитостатиками (противоопухолевые препараты) в сочетании с лучевой терапией.
  • Наследственные причины. Люди с хромосомными нарушениями (синдром Клайнфелтера, синдром Дауна) имеют повышенный риск хронического миелоидного лейкоза.

В результате поломок в хромосомах в клетках красного костного мозга появляется молекула ДНК с новой структурой. Образуется клон злокачественных клеток, которые постепенно вытесняют все остальные и занимают основную часть красного костного мозга. Порочный ген обеспечивает три основных эффекта:

  • Клетки размножаются неконтролируемо, как раковые.
  • Для этих клеток перестают работать естественные механизмы гибели.

Они очень быстро выходят из красного костного мозга в кровь, поэтому не имеют возможности созреть и превратиться в нормальные лейкоциты. В крови находится много незрелых лейкоцитов, не способных справляться со своими привычными функциями.

Фазы хронического миелолейкоза

  • Хроническая фаза. В этой фазе находится большинство пациентов, которые обращаются к врачу (около 85%). Средняя продолжительность – 3 – 4 года (зависит от того, насколько своевременно и правильно начато лечение). Это стадия относительной стабильности. Пациента беспокоят минимальные симптомы, на которые он может не обращать внимания. Иногда врачи выявляют хроническую фазу миелолейкоза случайно, при проведении общего анализа крови.
  • Фаза акселерации. Во время этой фазы патологический процесс активируется. Количество незрелых белых кровяных телец в крови начинает быстро нарастать. Фаза акселерации является как бы переходной от хронической к последней, третьей.
  • Терминальная фаза. Финальная стадия болезни. Возникает при нарастании изменений в хромосомах. Красный костный мозг практически полностью замещается злокачественными клетками. Во время терминальной стадии пациент погибает.

Проявления хронического миелолейкоза

Симптомы хронической фазы:

  • Вначале симптомы могут полностью отсутствовать, либо они выражены настолько слабо, что больной не придает им особого значения, списывает на постоянное переутомление. Заболевание выявляется случайно, во время очередной сдачи общего анализа крови.
  • Нарушение общего состояния: слабость и недомогание, постепенная потеря веса, снижение аппетита, повышенная потливость по ночам.
  • Признаки, обусловленные увеличением размеров селезенки: во время приема пищи больной быстро наедается, боли в левой части живота, наличие опухолевидного образования, которое можно прощупать.

Более редкие симптомы хронической фазы миелолейкоза:

  • Признаки, связанные с нарушением функции тромбоцитов и белых кровяных телец: различные кровотечения либо, напротив, образование тромбов.
  • Признаки, связанные с повышением количества тромбоцитов и, как следствие, повышением свертываемости крови: нарушение кровообращения в головном мозге (головные боли, головокружения, снижение памяти, внимания и пр.), инфаркт миокарда, нарушение зрения, одышка.

Симптомы терминальной стадии хронического миелолейкоза:

  • Резкая слабость, значительное ухудшение общего самочувствия.
  • Длительные ноющие боли в суставах и костях. Иногда они могут быть очень сильными. Это связано с разрастанием злокачественной ткани в красном костном мозге.
  • Проливные поты.
  • Периодическое беспричинное повышение температуры до 38 — 39⁰C, во время которого возникает сильный озноб.
  • Снижение массы тела.
  • Повышенная кровоточивость, появление кровоизлияний под кожей. Эти симптомы возникают в результате уменьшения количества тромбоцитов и снижением свертываемости крови.
  • Быстрое увеличение размеров селезенки: живот увеличивается в размерах, появляется чувство тяжести, боли. Это происходит за счет роста опухолевой ткани в селезенке.

Диагностика заболевания

К какому врачу следует обращаться при наличии симптомов хронического миелолейкоза?

Как производится полное обследование при подозрении на хронический миелолейкоз?

Название исследования Описание Что выявляет?
Общий анализ крови Рутинное клиническое исследование, выполняется при подозрении на любые заболевания. Общий анализ крови помогает определить общее содержание лейкоцитов, их отдельных разновидностей, незрелых форм. Кровь для анализа берут из пальца или вены в утренние часы.

Результат зависит от фазы заболевания.
Хроническая фаза:

  • постепенное увеличение содержания лейкоцитов в крови за счет гранулоцитов;
  • появление незрелых форм лейкоцитов;
  • повышение количества тромбоцитов.

Фаза акселерации:

  • содержание лейкоцитов в крови продолжает нарастать;
  • доля незрелых белых кровяных телец возрастает до 10 – 19%;
  • содержание тромбоцитов может быть повышенным или пониженным.

Терминальная фаза:

  • количество незрелых лейкоцитов в крови увеличивается более 20%;
  • снижение количества тромбоцитов;
Пункция и биопсия красного костного мозга Красный костный мозг – главный кроветворный орган человека, который находится в костях. Во время исследования при помощи специальной иглы получают его небольшой фрагмент и направляют в лабораторию для исследования под микроскопом.
Проведение процедуры:

  • Пункция красного костного мозга проводится в специальном кабинете с соблюдением правил асептики и антисептики.
  • Врач проводит местное обезболивание – обкалывает место пункции анестетиком.
  • В кость вводят специальную иглу с ограничителем, чтобы она проникла на нужную глубину.
  • Игла для пункции полая внутри, как иголка от шприца. В нее набирают небольшое количество ткани красного костного мозга, которую отправляют в лабораторию для исследования под микроскопом.

Для пункции выбирают кости, которые находятся неглубоко под кожей:

  • грудина;
  • крылья тазовых костей;
  • пяточная кость;
  • головка большеберцовой кости;
  • позвонки (редко).
В красном костном мозге обнаруживается примерно та же картина, что и в общем анализе крови: резкое увеличение количества клеток-предшественниц, которые дают начало лейкоцитам.

Цитохимическое исследование При добавлении к образцам крови и красного костного мозга специальных красителей, с ними могут вступить в реакцию некоторые вещества. На этом основано проведение цитохимического исследования. Оно помогает установить активность определенных ферментов и служит для подтверждения диагноза хронического миелолейкоза, помогает отличить его от других видов лейкозов. При хроническом миелоидном лейкозе цитохимическое исследование обнаруживает снижение в гранулоцитах активности особого фермента – щелочной фосфатазы. Биохимический анализ крови При хроническом миелолейкозе изменяется содержание некоторых веществ в крови, что является косвенным диагностическим признаком. Забор крови для проведения анализа осуществляют из вены натощак, обычно в утренние часы.

Вещества, содержание которых в крови повышено при хроническом миелолейкозе:

  • витамин B12;
  • ферменты лактатдегидрогеназа;
  • транскобаламин;
  • мочевая кислота.
Цитогенетическое исследование Во время цитогенетического исследования изучают весь геном (набор хромосом и генов) человека.
Для исследования используют кровь, которую берут из вены в пробирку и отправляют в лабораторию.
Результат обычно бывает готов через 20 – 30 дней. В лаборатории используют специальные современные тесты, во время которых выявляют различные участки молекулы ДНК.

При хроническом миелоидном лейкозе во время цитогенетического исследования выявляют хромосомное нарушение, которое было названо филадельфийской хромосомой.
В клетках пациентов происходит укорочение хромосомы №22. Утраченный участок присоединяется к хромосоме №9. В свою очередь, фрагмент хромосомы №9 присоединяется к хромосоме №22. Происходит как бы обмен, в результате которого гены начинают работать неправильно. В результате возникает миелолейкоз.
Также выявляют и другие патологические изменения со стороны хромосомы №22. По их характеру можно частично судить о прогнозе заболевания. УЗИ органов брюшной полости. Ультразвуковое исследование применяется у пациентов с миелолейкозом для выявления увеличения печени и селезенки. УЗИ помогает отличить лейкоз от других заболеваний.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.
К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:
— морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
— морфологическое исследование пунктата костного мозга,
— поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе — отсутствии t (9; 22) (q34; q11) — при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР),
— пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,
— HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
— пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.
К факультативным методам обследования относятся:
— трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
— инструментальные методы обследования — ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
— до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL. Биопсия и аспирация костного мозга

  • полный анализ крови. С его помощью можно определить уровень всех клеток крови. У пациентов, страдающих на острый или хронический миелолейкоз, в крови повышается уровень незрелых белых клеток. Позже фиксируется уменьшение числа эритроцитов и тромбоцитов;
  • биохимический анализ крови. С его помощью врачи имеют возможность выявить сбои в работе печени и селезёнки, которые были спровоцированы попаданием в них лейкозных клеток;
  • биопсия и аспирация костного мозга. Наиболее информативная методика. Чаще всего эти два теста проводят одновременно. Образцы костного мозга берут из бедренной кости (задней её части);
  • цитогенетический анализ. С его помощью исследуются хромосомы. Лейкозные клетки при данной болезни содержат аномальную хромосому. Её в медицине именуют «филадельфийская». Её внешний вид такой же, как и 22 хромосомы, только она немного урезана;
  • гибридизация. Также метод исследования хромосом с целью выявить аномальную;
  • полимеразная цепная реакция. Наиболее чувствительный тест, который направлен на обнаружение патологического гена BCR-ABL (характерного для болезни).

Дополнительные методики:

  • КТ;
  • МРТ;
  • УЗИ.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *